"Окислительный стресс и антиоксидантная терапия при сахарном диабете. Методические рекомендации" // Портал о здоровье, заболеваниях и лечении, о лекарствах, о докторах и больницах.

"УТВЕРЖДАЮ"

Председатель

Комитета здравоохранения

А.П.СЕЛЬЦОВСКИЙ

12 января 2001 г.

"СОГЛАСОВАНО"

Председатель УМС

Комитета здравоохранения

Л.Г.КОСТОМАРОВА

9 января 2001 г.

ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС И АНТИОКСИДАНТНАЯ

ТЕРАПИЯ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ

МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

(N 1)

Главный эндокринолог

Комитета здравоохранения

М.Б.АНЦИФЕРОВ

29 декабря 2000 г.

Учреждение-разработчик: Эндокринологический Научный Центр РАМН (ЭНЦ РАМН)

Составители: д.м.н. профессор М.И.Балаболкин, Н.И.Фадеева, д.м.н. Г.Г.Мамаева, Е.М.Клебанова, В.М.Креминская, Т.В.Кравченко, д.м.н. профессор Б.П.Мищенко, к.м.н. А.П.Князева

Рецензент: Главный эндокринолог Московской области профессор А.В.Древаль

Предназначение: для эндокринологов, диабетологов, терапевтов лечебных учреждений г. Москвы

Наиболее частой причиной инвалидизации и преждевременной смерти больных сахарным диабетом является развитие сосудистых осложнений (микро- и макроангиопатии).

Актуальность проблемы диабетических ангиопатий наглядно подтверждается тем, что среди больных инсулинзависимым сахарным диабетом в возрасте до 20 лет смертность в 7 раз превышает таковую среди населения в целом, а после достижения 20-летнего возраста среднегодовой риск смертности в 20 раз выше по сравнению с общей популяцией.

Проведенные в последние годы исследования отечественных и зарубежных авторов, расширившие наши представления о механизмах развития диабетических микро- и макроангиопатии, позволили вплотную подойти к разработке патогенетически обоснованных методов их лечения. Наряду с метаболическими и генетическими факторами, большая роль в развитии сосудистых осложнений диабета принадлежит неферментативному аутоокислительному гликозилированию и окислительному стрессу, вызванному нарушением углеводного обмена.

Свободнорадикальное, или перекисное окисление липидов (ПОЛ) - неотъемлемая часть многих жизненно важных процессов, таких как перенос электрона флавиновыми элементами, обновление липидов биомембран, окислительное фосфорилирование в митохондриях, митогенез, проведение нервного импульса и др. При нормальных условиях в организме сохраняется равновесие между скоростью ПОЛ и активностью антиоксидантной системы (витамины Е, С, группы В, супероксиддисмутаза, каталаза, глютатионтрансфераза, глютатионпероксидаза и др.), что является одним из основных показателей гомеостаза. При сахарном диабете недостаточность инсулина и гипергликемия повышают уровень окислительного стресса при относительном или абсолютном снижении активности антиоксидантной защиты. Супероксиддисмутаза (СОД) является основным ферментным фактором защиты внутри клетки, ее роль сводится к удалению супероксид-аниона. Дефицит СОД занимает не последнее место в патогенезе СД и ангиопатий. Система ПОЛ - антиоксиданты в норме хорошо сбалансирована и работает по принципу обратной связи. Постоянство содержания естественных антиоксидантов служит одним из основных показателей нормального гомеостаза.

В патологических условиях наблюдается значительная и длительная активация ПОЛ, которая сопровождается слабостью или повреждением естественных антиоксидантных систем. Возникает так называемый синдром пероксидации, включающий повреждение мембран, инактивацию или трансформацию ферментов, нарушения процессов деления и дифференцировки клеток и накопление инертных биополимеров типа липофусцина.

По данным ряда авторов, усиление процессов ПОЛ и обеднение антиоксидантного статуса наблюдается у больных сахарным диабетом. У больных с плохой компенсацией диабета отмечается рост процессов ПОЛ, в то время как нормализация гликемии приводит к уменьшению ПОЛ, и, в конечном счете, сведению к минимуму диабетических осложнений. Возможно, что на степень активации процесса ПОЛ влияет не столько уровень инсулина, сколько сам по себе стрессорный фактор.

С другой стороны, активность системы антиоксидантной защиты (САЗ) зависит от выраженности воздействий, индуцирующих ПОЛ, при их чрезмерной активности происходит срыв ингибирования и повышение продукции свободных радикалов и перекисей.

Сосудоповреждающее действие перекисей липидов реализуется многими путями: ПОЛ, изменяя липидные матриксы липопротеидов низкой плотности, нарушает исходное строение и топографию апопротеинов, что может быть причиной изменения их антигенных свойств и ведет к повреждению сосудистой стенки. Усиление процессов ПОЛ приводит к глубоким нарушениям спектра липидов и вязкоэластических свойств мембран эндотелия, увеличению их жесткости, структурной и функциональной дестабилизации. В конечном счете, повреждающее воздействие продуктов ПОЛ на сосуды обусловлено разрушением клеточных мембран эритроцитов.

Вторичные продукты ПОЛ - альдегиды и кетоны - образуют с аминогруппами белков прочные белковолипидные комплексы, что на фоне повреждения эндотелия и изменения проницаемости сосудистой стенки приводит к накоплению в ней атерогенных липопротеидов.

Эндотелий вырабатывает вещество (эндотелий-производный релаксирующий фактор), идентифицированное как оксид азота (NO), который вызывает релаксацию гладкой мускулатуры сосудов. Нарушенная функция клеток эндотелия вызывает уменьшение вазодилатации в ответ на ацетилхолин.

Одновременно свободные радикалы атакуют эластические и коллагеновые волокна сосудистой стенки, вызывая образование поперечных "сшивок", деструкцию и фрагментацию. Вследствие воздействия протеаз и лизосомальных ферментов возникают отек (преимущественно в мелких сосудах) и утолщение базальной мембраны в магистральных сосудах (артерии). Утолщение базальных мембран (характерная черта сахарного диабета) связана с избыточным синтезом коллагена IV типа, протеогликанов, фибронектина и лиминина. Все это приводит к развитию очагов деструкции, инфильтрации липидами, иногда кальцинозу. Все периоды срыва ингибирования ПОЛ включают перекисные механизмы атерогенеза. Каждый такой период оставляет "след" в стенке артерии.

Приведенные доказательства отрицательного влияния повышенной интенсивности ПОЛ на состояние сосудистой системы у больных сахарным диабетом (СД) определяют необходимость поиска путей усиления антиоксидантной защиты организма. Применение препаратов антиоксидантного действия в комплексной терапии СД и его сосудистых осложнений оказывает протекторное действие, ограничивая интенсивность ПОЛ. В последнее время обнаружено, что ряд фармакологических средств, таких как противовоспалительные препараты, спазмолитики, антисептики, противогистаминные, витамины, а также некоторые противовирусные препараты, помимо их основного действия, обладает этой способностью.

Облигатные алиментарные биоантиоксиданты (БАО) можно классифицировать следующим образом: биоантиоксиданты прямого действия (витамины - токоферол, аскорбат, биофлавоноиды, ретинол; серосодержащие аминокислоты - цистеин; серосодержащий бетаин - эрготионеин) и биоантиоксиданты непрямого действия (витамины - рибофлавин, никотиновая кислота; аминокислоты - метионин; микроэлементы - селен, медь, цинк, марганец).

К БАО непрямого действия относится рибофлавин, являющийся компонентом глутатионредуктазы - фермента, обеспечивающего восстановление глутатиона. Наряду со многими алиментарными БАО, к незаменимым компонентам пищи относятся и многие микроэлементы, являющиеся активными центрами многих антиоксидантных ферментов. Недостаточность поступления микроэлементов приводит к падению активности энзимного звена САЗ и индукции аутоокисления.

Система САЗ включает БАО, ингибирующее аутоокисление на инициальной стадии. Антирадикальное ингибирование осуществляется цепью: глутатион (эрготионеин) - аскорбат - токоферол (полифенолы), транспортирующей электроны (в составе атомов водорода) от пиридиннуклеотидов (НАДН и НАДФН) к свободным радикалам. Это обеспечивает стационарный, крайне низкий уровень свободнорадикальных состояний липидов и биополимеров в клетке. Наряду с цепью БАО, представленной преимущественно витаминами антиоксидантного действия, в системе ингибирования ПОЛ в живой клетке участвуют ферменты окислительно-восстановительного превращения глутатиона и аскорбата - глутатионзависимые редуктаза и дегидрогеназа, а также расщепляющие перекиси. Функционирование двух механизмов защиты - цепи БАО и группы антиперекисных ферментов - зависит от общего фонда атомов водорода (НАДФ И НАДН). Этот фонд пополняется в процессах биологического ферментативного окисления-дегидрирования энергетических субстратов. Таким образом, достаточный уровень ферментативного катаболизма - оптимально деятельное состояние организма - составляет необходимое условие эффективности САЗ.

Нами были обследованы 109 больных инсулинонезависимым сахарным диабетом в возрасте от 36 до 70 лет с длительностью заболевания от 1/2 года до 28 лет. Критериями исключения из исследования являлись: неудовлетворительная компенсация углеводного обмена (уровень гликолизированного гемоглобина HbAc > 11%, выраженные соматические сопутствующие заболевания).

Среди большого арсенала лекарственных средств, рекомендуемых для лечения сосудистых осложнений сахарного диабета, мы применили препараты, разработанные отечественной промышленностью, обладающие антиоксидантными свойствами, применяемые при ряде заболеваний, но не использовавшиеся ранее для лечения больных сахарным диабетом.

Табл. 1

Основные физические и метаболические показатели

в группах больных сахарным диабетом II типа

Показатель	Активность СОД < 164 ед/мл (n = 72)	Активность СОД > 164 ед/мл (n = 37)	Р
Пол (м/ж)	19/37	12/25	нд
Возраст (годы)	57,31 +/- 1,09	54,86 +/- 1,32	нд
Длительность СД (годы)	8,18 +/- 0,74	7,24 +/- 0,98	нд
ИБС (+/-)	35/37	14/23	нд
Ретинопатия (+/-)	32/40	14/23	нд
СОД (ед/мл)	12,57 +/- 3,35	196,81 +/- 5,98	< 0,001
МДА (ммоль/л)	5,76 +/- 0,19	5,62 +/- 0,25	нд

Примечание: нд - различия недостоверны.

Все больные сахарным диабетом прошли курс лечения исследуемыми препаратами, из них арбидолом были пролечены 31 человек, никотинамидом в сочетании с альфа-токоферолом 18 человек, никотинамидом в сочетании с альфа-токоферолом и аскорбиновой кислотой 20 человек, еще 20 человек получали альфа-токоферол. Контрольную группу составили 19 человек, не проходивших курс лечения препаратами. Основными критериями формирования групп больных сахарным диабетом являлись: сахарный диабет (СД) II типа, наличие сосудистых осложнений. До исследования антиоксидантная терапия этим больным не проводилась. В наших исследованиях уровень активности системы антиоксидантной защиты оценивался по уровню активности СОД в крови.

Как видно из табл. 1, снижение уровня активности СОД, возможно, в результате истощения САЗ, отмечалось у больных более старшего возраста, а также с большей длительностью сахарного диабета. У этих же больных отмечается более частое выявление ИБС.

Арбидол

Препарат арбидол, созданный в центре Химии лекарственных средств, при участии Института медицинской радиологии (г. Обнинск) и НИИЭМ им. Пастера (г. Санкт-Петербург), обладает комплексом ценных физико-химических и биологических свойств, являясь иммуномодулятором, индуктором интерферона и антиоксидантом. Экспериментальные и клинические исследования показали, что арбидол (1-метил-2-фенилтиометил-3карбоэтокси-4-(диметиламинометил)-5окси-6-броминдол гидрохлорид моногидрат) оказывает иммуномодулирующее действие.

Еще одним механизмом действия арбидола можно считать его интерферониндуцирующую активность. Арбидол, как индуктор интерферона, оказывает профилактическое действие при эксперементальных вирусных инфекциях. У человека арбидол также вызывает индукцию интерферона, что находит применение препарата как противовирусного при гриппе и других ОРВИ. Учитывая то, что внутриклеточная СОД связана с интерфероновой противовирусной защитой и то, что СОД требуется для активности супрессорных Т-лимфоцитов, возможно, интерферониндуцирующая активность препарата усиливает и дополняет его антиоксидантные свойства. Учитывая наличие у больных сахарным диабетом вторичного иммунодефицита, можно предположить, что эти эффекты препарата оказывали бы благоприятное действие на иммунную систему больных сахарным диабетом, но исследований, посвященных изучению этой проблемы, не проводилось.

Существенная роль в механизме терапевтического эффекта арбидола принадлежит его антиоксидантным свойствам. Известно, что инфицирование животных вирусом гриппа сопровождается развитием воспалительного процесса в тканях, вследствие чего усиливается процесс перекисного окисления липидов.

Наличие у арбидола антиоксидантных свойств, позволяющих ему функционировать в качестве своеобразной ловушки для перекисных соединений, подтверждается также метаболизмом препарата в организме до соответствующих первичных и вторичных продуктов окисления по атому серы.

Арбидол относится к малотоксичным препаратам. Специальное изучение влияния препарата на центральную нервную систему показало, что у арбидола нет нейротропной активности, из чего следует, что его можно применять в медицинской практике в профилактических целях у практически здоровых лиц. Клинические испытания арбидола, проводившиеся в течение нескольких лет, показали хорошую переносимость препарата у взрослых и детей, отсутствие каких-либо побочных явлений.

В нашем исследовании 31 больному сахарным диабетом II типа арбидол назначался в дозе 0,1 гр. в сутки в течение 6 недель. Динамика показателей перекисного окисления липидов и функционального состояния системы антиоксидантной защиты на фоне лечения арбидолом представлена в таблице 2.

Табл. 2

Динамика показателей ПОЛ-САЗ

на фоне лечения арбидолом

Показатели	Больные, леченные арбидолом (31 человек)		Контрольная группа (19 человек)
Показатели	Исходные значения	Через 6 недель лечения	Исходные значения	Через 6 недель
МДА (нмоль)	6,08 +/- 0,20	4,15 +/- 0,25 <*>	5,61 +/- 0,39	5,1 +/- 90,43
СОД (ед/мл)	148,74 +/- 8,04	184,66 +/- 6,83 <*>	168,0 +/- 8,6	163,47 +/- 9,8
ГП (ед/л)	6285,874 +/- 65,95	6012,90 +/- 326,32	5516,634 +/- 60,6	5239,8 +/- 450,8

--------------------------------

<*> показатели высокодостоверно (р < 0,001) отличаются от исходных значений.

Из представленных результатов видно, что лечение препаратом с выраженной антиоксидантной активностью - арбидолом в течение 6 недель привело к уменьшению показателей ПОЛ и к улучшению нормализации показателей системы антиоксидантной защиты.

У больных, получавших арбидол, отмечалось значительное высокодостоверное (р < 0,001) снижение уровня МДА по сравнению с исходными данными, а также высокодостоверное повышение СОД (р < 0,001). Необходимо отметить, что изначально сниженная активность СОД у больных сахарным диабетом (при нормальных показателях у здоровых людей 164-240 ед/мл) нормализуется после курса приема арбидола, в то время как показатели активности СОД у лиц контрольной группы, не получавших арбидол, остаются сниженными. Показатели ГП не претерпевают достоверных различий, оставаясь в пределах нормы для здоровых людей.

Таким образом, после проведения терапии арбидолом в течение 6 недель нормальные показатели активности СОД отмечались у 77,5% больных, в то время как снижение активности СОД наблюдалось только у 22,5% больных. Влияние терапии арбидолом на сосуды сетчатки проанализировано у 16 больных сахарным диабетом II типа. При этом в течение периода лечения арбидолом (6 недель) больные не получали лечение лазерфотокоагуляцией. В процессе лечения была выявлена положительная динамика. В частности, у 6 из 14 больных с начальными проявлениями непролиферативной стадии ретинопатии отмечалось улучшение в состоянии глазного дна: у части больных уменьшилось количество и площадь геморрагии, уменьшилось количество микроаневризм, нормализовался калибр капилляров. У остальных больных с непролиферативной ретинопатией, а также у 1 больного с препролиферативной ретинопатией отмечалась стабилизация процесса на глазном дне. Ухудшения состояния глазного дна в результате лечения арбидолом не отмечалось.

Для оценки состояния периферической иннервации у больных сахарным диабетом на фоне лечения арбидолом всем больным проводилось определение порога вибрационной чувствительности с помощью градуированного камертона (многие авторы расценивают снижение вибрационной чувствительности на стопах у больных сахарным диабетом как наиболее важный параметр при скрининге лиц, входящих в группу риска развития диабетической стопы). Определение проводилось в стандартной точке у основания 1 пальца стопы. Практически изначальное снижение вибрационной чувствительности (менее 4/8 октавы) было выявлено у 26% больных сахарным диабетом II типа. После проведенного курса лечения арбидолом в течение 6 недель отмечалось достоверное (р < 0,05) улучшение вибрационной чувствительности у 71% больных, в то время как в группе больных, не получавших арбидол, улучшение отмечалось у 31,6%.

Таким образом, на основании полученных нами результатов, а также литературных данных об эффективности арбидола, как антиоксидантного препарата, обоснована целесообразность использования арбидола в качестве средства патогенетической терапии у больных сахарным диабетом II типа, а также доказано отсутствие отрицательного влияния препарата на углеводный и липидный обмен, отсутствие побочных эффектов.

Витамин Е

В экспериментах над животными с аллоксановым диабетом введение витамина Е и никотинамида снижало дозу экзогенного инсулина и вызывало стойкую ремиссию заболевания. Использование альфа-токоферола в комплексной терапии сахарного диабета и его сосудистых осложнений способствовало снижению интенсивности ПОЛ, повышению антиоксидантной обеспеченности и улучшению клинического состояния больных.

Аскорбиновая кислота

Одним из БАО, также играющим значительную роль в регулировании метаболических процессов в организме, является аскорбиновая кислота, обнаруженная во всех органах и тканях человека. Аскорбиновая кислота обладает сильно выраженными восстановительными свойствами и легко окисляется, является важным компонентом САЗ крови, проявляет радиопротекторные свойства. Считают, что аскорбиновая кислота может выступать в роли биологической ловушки ОН-радикалов, способна эффективно блокировать образование перикисных продуктов в системе, ингибировать процесс образования гидроксильных радикалов. Кроме того, механизм действия аскорбиновой кислоты в значительной степени зависит от ее концентрации и наличия других биологически активных веществ в системе.

По литературным данным, исследования витаминной обеспеченности больных инсулиннезависимым сахарным диабетом выявили, что только у 16% обследованных больных наблюдалась оптимальная обеспеченность всеми витаминами, у остальных 84% выявлено снижение витаминной обеспеченности (в том числе и аскорбиновой кислотой) или глубокий дефицит одного или нескольких витаминов. В связи с этим, оптимизацию витаминной обеспеченности при инсулиннезависимом сахарном диабете следует рассматривать как необходимый компонент лечебно-профилактических мероприятий, проводимых у данной категории больных.

Никотинамид

Одним из перспективных препаратов, которые могут быть применены для профилактики сосудистых осложнений сахарного диабета, является никотинамид.

Никотинамид является одним из активных ингибиторов липаз и фосфолипаз, предотвращает рост концентрации свободных жирных кислот и их повреждающее действие на клеточные мембраны. Препарат оказывает нормализующее действие на внутриклеточную регуляцию углеводного обмена. Сахаропонижающий эффект никотинамида объясняется: ингибированием ключевых ферментов глюконеогенеза в печени, повышением чувствительности инсулиновых рецепторов, усилением процессов окисления глюкозы в инсулиннечувствительных тканях, активацией биосинтеза и секреции инсулина в неповрежденных бета-клетках. Препарат относят также к группе антисорбитоловых, так как он угнетает образование сорбитола и активирует его окисление. Была выявлена эффективность применения физиологических доз препарата у больных сахарным диабетом с макроангиопатиями.

Исходя из вышесказанного, назначение комплексной терапии никотинамидом и антиоксидантными препаратами больным сахарным диабетом позволит улучшить течение заболевания и отсрочить развитие поздних сосудистых осложнений.

У 78 больных был применен никотинамид и его сочетание с альфа-токоферолом и аскорбиновой кислотой. Все больные были разделены на 4 группы. В 1-ой группе больные получали никотинамид в дозе 1800 мг в сутки. Во 2-ой группе больным назначался никотинамид в дозе 900 мг в сутки, в сочетании с альфа-токоферолом в дозе 400 мг в сутки. В 3-й группе больные получали лечение сочетанием препаратов: никотинамид по 900 мг в сутки, альфа-токоферол 400 мг в сутки и аскорбиновая кислота по 60 мг в сутки. Больные 4-й группы получали альфа-токоферол по 800 мг в сутки. За 1 месяц до начала лечения отменялись препараты, способные повлиять на результаты исследования: антиоксидантные препараты, препараты, влияющие на липидный обмен. Эффективность лечения оценивалась на основании исследований, проведенных до начала лечения и после окончания курса лечения.

Анализ динамики показателей ПОЛ и системы антиоксидантной защиты на фоне лечения показал, как видно из таблицы 3, что во всех 4 группах больных, принимавших антиоксидантные препараты, отмечалось снижение показателей МДА и увеличение показателей СОД - основного фермента антиоксидантной защиты, в то время как показатели активности глутатионпероксидазы практически оставались без изменений. При лечении альфа-токоферолом, никотинамидом и витамином Е и только витамином Е отмечалось почти одинаковое антиоксидантное действие, несколько более выраженное в группе комбинированного применения никотинамида и витамина Е. В группе же больных, получавших только никотинамид, отмечалось достоверное снижение МДА (р < 0,02), но не было достоверного увеличения СОД, хотя и отмечалась положительная динамика этого показателя МДА в разных группах больных.

Табл. 3

Динамика показателей ПОЛ и активности

системы антиоксидантной защиты у больных

сахарным диабетом II типа, получавших терапию

антиоксидантными препаратами

Группы больных	Показатели (до и после лечения) МДА (нмоль/мл)		СОД (ед/мл)		ГП (ед/мл)
НА (20 больных)	5,9 +/- 0,31	4,8 +/- 0,27 <**>	134,2 +/- 10,4	157,9 +/- 9,3	6698,5 +/- 596,7	6677,8 +/- 419
НА + вит. Е (20 больных)	5,68 +/- 0,43	4,41 +/- 0,27 <*>	140,5 +/- 7,54	164,8 +/- 8,5 <*>	4441,8 +/- 482,7	4753,0 +/- 416
НА + вит. Е, С (20 больных)	6,07 +/- 0,31	4,58 +/- 0,27 <***>	143,3 +/- 10,4	179,0 +/- 9,3 <**>	4979,9 +/- 596,7	4659,9 +/- 419
Витамин Е (18 больных)	4,65 +/- 0,39	3,66 +/- 0,25 <*>	161,1 +/- 9,7	191,0 +/- 10,5 <*>	4466,2 +/- 300,7	4852,2 +/- 283

--------------------------------

<*> показатель достоверно отличается от исходного р < 0,05,

<**> р < 0,02,

<***> р < 0,01.

Примечание: НА - никотинамид.

Таким образом, в 1-ой группе больных, получавших только никотинамид, отмечалось снижение показателя МДА на 18,7% по сравнению с исходным, во 2-ой группе, получавшей терапию никотинамидом с витамином Е, МДА снижался на 22,3%, в 3-ей группе больных, получавших лечение тремя препаратами, отмечался наибольший эффект и МДА снижался на 24,5% от исходного, в 4-ой группе больных, принимавших только витамин Е, отмечалось снижение МДА на 21,2%.

В 1-ой группе больных на терапии никотинамидом и во 2-ой группе на терапии никотинамидом и витамином Е отмечалось почти одинаковое увеличение показателей активности СОД на 15% и на 14,7% соответственно. Несколько выше были показатели в группе, получавшей только витамин Е в дозе 800 мг в сутки - в этой 4-ой группе больных СОД увеличивалась на 15,7%. Наибольшее увеличение показателей активности СОД отмечалось в группе больных, получавших комбинированное лечение тремя препаратами: никотинамидом и витаминами Е и С - на 20%.

Итак, в результате исследования было обнаружено, что наибольший эффект был достигнут в результате сочетания препаратов: никотинамида, витамина Е и витамина С. У этой группы больных отмечается наибольшее снижение МДА и увеличение СОД, что, возможно, связано с потенциирующим эффектом витаминных препаратов и их воздействием на различные звенья механизма антиоксидантной защиты. В группах больных, получавших никотинамид с витамином Е и только витамин Е, отмечалось почти одинаковое антиоксидантное действие, несколько более выраженное в группе комбинированного применения никотинамида и витамина Е. В группе же больных, получавших только никотинамид, отмечалось достоверное снижение МДА (р < 0,02), но не было достоверного снижения СОД, хотя и отмечалась положительная динамика этого показателя.

В нашем исследовании не было выявлено каких-либо значительных изменений в показателях активности глутатионпероксидазы, значения которой колебались в пределах нормальных показателей для здоровых людей (4171-10881 ед/мл) и достоверно не изменялись после проведенного лечения, что согласуется с данными ряда авторов, также не выявивших изменений активности глутатионпероксидазы. В процессе лечения антиоксидантными препаратами больных сахарным диабетом типа 2 оценивалось также влияние различных препаратов на углеводный и липидный обмен по динамике показателей гликозилированного гемоглобина, общего холестерина, триглицеридов, ЛПВП и ЛПНП. Анализ этих данных свидетельствует о том, что назначение препаратов антиоксидантного действия оказывает положительный эффект на показатели углеводного и липидного обмена.

Во всех 4-х группах больных отмечалась положительная динамика показателей гликозилированного гемоглобина, несколько более выраженная в группах больных, получавших никотинамид и сочетание никотинамида с вит. С и Е. Снижение показателей общего холестерина также было более выражено в группах 1 и 3. Увеличение показателей ЛПВП, обладающих антиатерогенными свойствами, отмечалось во всех группах больных, но было наименьшим в 4-ой группе больных, получавших только витамин Е и не получавших никотинамид. Данные представлены в таблице 4.

Полученные результаты, возможно, связаны с усилением антиоксидантного эффекта препаратов, имеющих различные точки приложения в механизмах действия, применяемых в комбинации друг с другом. Из литературы известно о гиполипидемическом эффекте никотиновой кислоты при применении ее в больших дозировках (2-4 г), в то время как никотинамид не эффективен как препарат, снижающий уровень липидов. Это подтверждается и в наших исследованиях. Так, не отмечается высокой эффективности никотинамида в 1-ой группе больных, получающей препарат в большей дозировке (1,8 г). В этой группе выявлено повышение ЛПВП, но не определяется снижения ЛПНП, являющихся наиболее атерогенной фракцией.

Табл. 4

Влияние различных препаратов на углеводный и липидный

обмен по динамике показателей гликозилированного

гемоглобина, общего холестерина, триглицеридов,

ЛПВП и ЛПНП

Показатель	НА (20 чел.)	НА + вит. Е (18 чел.)	НА + вит. Е, С (20 чел.)	Вит. Е (20 чел.)
Глик. гем. (%) исходный через 2 нед.	8,83 +/- 0,29 8,48 +/- 0,26	7,83 +/- 0,31 7,68 +/- 0,30	7,96 +/- 0,29 7,61 +/- 0,26	8,44 +/- 0,3 8,25 +/- 0,32
ОХ (ммоль/л) исходный через 2 нед.	6,40 +/- 0,35 6,09 +/- 0,27	6,62 +/- 0,36 6,34 +/- 0,30	6,99 +/- 0,35 6,54 +/- 0,27	6,37 +/- 0,34 6,12 +/- 0,28
ТГ (ммоль/л) исходный через 2 нед.	3,2 +/- 0,26 2,9 +/- 0,19	2,08 +/- 0,28 2,04 +/- 0,26	2,57 +/- 0,26 2,22 +/- 0,19	2,35 +/- 0,32 2,11 +/- 0,29
ЛПНП исходный через 2 нед.	3,96 +/- 0,24 3,96 +/- 0,24	4,46 +/- 0,20 4,31 +/- 0,19	4,47 +/- 0,24 4,32 +/- 0,24	4,22 +/- 0,29 4,12 +/- 0,27
ЛПВП (ммоль/л) исходный через 2 нед.		1,03 +/- 0,05 1,16 +/- 0,04	1,01 +/- 0,06 1,18 +/- 0,06	1,12 +/- 0,06 1,25 +/- 0,07

Во 2-й и 3-й группах больных, также получавших никотинамид, положительная динамика в отношении ЛПНП была более выражена, что, вероятно, связано с применением в этих группах комбинации с другими антиоксидантными препаратами (витамины Е и С).

Несмотря на то, что проведенный в течение 2-х недель курс лечения не оказал выраженного влияния на углеводный и липидный обмен, в ходе исследования отмечалась отчетливая тенденция к нормализации показателей.

Наблюдается повышение исходных показателей ЛПВН на фоне лечения антиоксидантами: в 1-ой группе больных - на 11,5% от исходных, во 2-ой группе - на 11,2%, в 3-ей группе - на 14,4% и в 4-ой группе больных - на 10,4%. На фоне лечения происходит снижение исходных показателей ЛПНП: наибольшее во 2-ой и 3-ей группах больных, получавших комбинации никотинамида с витамином Е и никотинамида с витаминами Е и С (соответственно) - снижение ЛПНП на 3,4%, в 4-ой группе больных, получавших только витамин Е - снижение ЛПНП на 2,4%, и, наконец, в 1-ой группе больных, получавших только никотинамид, показатели ЛПНП практически не изменились.

Полученные данные продемонстрировали положительное воздействие никотинамида в сочетаниях с другими антиоксидантными препаратами: витамином Е и С на липидный обмен у больных сахарным диабетом II типа, а также отсутствие его отрицательного влияния на углеводный обмен у данной категории больных.

Влияние терапии антиоксидантными препаратами на сосуды сетчатки проанализировано у 38 больных сахарным диабетом типа 2. При этом в течение периода терапии антиоксидантами (2 нед.) больные не получали лечение лазерфотокоагуляцией. В 1-ой группе больных (20 человек) у 10 человек выявлена диабетическая ретинопатия: у 7 человек - пролиферативная.

После проведенного курса лечения никотинамидом в дозе 1,8 г/сут выявлено улучшение состояния сосудов сетчатки у 2 больных с непролиферативной стадией ретинопатии (28,0%): уменьшилось количество микроаневризм, нормализовался калибр капилляров; у 5 больных (71,5%) выявлена стабилизация процесса. У остальных больных с препролиферативной и пролиферативной стадиями отмечалась стабилизация процесса. Во 2-ой группе больных (18 человек) диабетическая ретинопатия была выявлена у 7 человек: у 4 человек - непролиферативная стадия и у 3 человек - препролиферативная.

После проведения курса лечения никотинамидом в дозе 0,9 г в сочетании с витамином Е 400 мг/сутки улучшение состояния сосудов сетчатки отмечалось у 2 больных (50%) с непролиферативной ретинопатией, и у 2 больных (50%) - отмечалась стабилизация процесса на глазном дне. У всех больных с препролиферативной стадией отмечалась стабилизация процесса. В 3-ей группе больных (20 человек) диабетическая ретинопатия была диагностирована у 10 человек: у 8 больных - непролиферативная стадия, у 2 больных - препролиферативная.

После проведенного курса терапии никотинамидом по 0,9 г в комбинации с вит. Е 400 мг и вит. С 600 мг/сут улучшение состояния сетчатки отмечалось в группе больных с непролиферативной стадией (62,5%), у остальных 3 больных (37,5%) с непролиферативной стадией и у всех больных с препролиферативной стадией отмечалась стабилизация процесса. В 4-ой группе больных, из 20 человек, диабетическая ретинопатия была диагностирована у 11 больных: у 6 человек - непролиферативная, у 4 - препролиферативная и у 1 - пролиферативная стадия. После проведения курса терапии витамином Е по 800 мг/сутки у больных с непролиферативной стадией ретинопатии улучшение отмечалось у 3 человек (50%) и у 3 (50%) - стабилизация процесса, у 1 из 4-х больных (25%) с препролиферативной стадией также было отмечено улучшение (частично рассосались ретинальные кровоизлияния), у остальных больных: 3 с препролиферативной (75%) и 1 с пролиферативной стадией отмечалась стабилизация процесса. Ухудшения состояния сосудов сетчатки после приема различных антиоксидантных препаратов не было выявлено ни в одной группе больных.

Влияние антиоксидантной терапии на проявления

диабетической дистальной полинейропатии

Всем больным сахарным диабетом типа 2 проводилось исследование вибрационной чувствительности с помощью градуированного камертона. В 1-ой группе больных (n = 20) снижение вибрационной чувствительности < 4/8 было выявлено у 8 человек, после проведения курса терапии никотинамидом положительная динамика отмечалась у 3-х человек (37,5%). Во 2-й группе больных (n = 18) сниженная вибрационной чувствительность наблюдалась у 4-х человек, после терапии никотинамидом и вит. Е улучшение было достигнуто у 3-х человек (75%). В 3-ей группе больных (n = 20) снижение вибрационной чувствительности отмечалось у 5 человек, у 4-х из них (80%) наблюдалось улучшение показателей после курса лечения никотинамидом с вит. Е и вит. С. В 4-ой группе больных (n = 20) снижение вибрационной чувствительности < 4/8 также отмечалось у 5 человек, после курса терапии витамином Е (800 мг/сутки) улучшение вибрационной чувствительности наблюдалось у 4-х больных (80%). Это подтверждает важную роль процессов ПОЛ не только в развитии диабетических ангиопатий, но и в развитии диабетических нейропатий, а также необходимость включения антиоксидантов в комплексную терапию сахарного диабета. Максимальный эффект наблюдался в группах больных получавших сочетание никотинамида 0,9 г с вит. Е 400 мг и вит. С 600 мг, а также - витамин Е по 800 мг/сутки.

Таким образом, подытоживая все вышесказанное, можно сделать вывод, что с целью профилактики прогрессирования диабетических микро- и макроангиопатий, а также для предупреждения токсического воздействия продуктов перекисного окисления липидов на сосудистую стенку, в комплексное лечение больных сахарным диабетом II типа следует включить препараты антиоксидантного действия. Предпочтение следует отдать комбинированной терапии никотинамидом в дозе 0,9 г/сутки с альфа-токоферол ацетатом 400 мг в сутки и с аскорбиновой кислотой 600 мг в сутки, курсом не менее 2-х недель. Лечение синтетическим антиоксидантом арбидолом должно назначаться курсом не менее 1,5 месяцев в дозе 0,1 г/сутки. Профилактика диабетических сосудистых осложнений сахарного диабета и их лечение возможно при комплексной терапии больных с использованием перечисленных в настоящих рекомендациях препаратов. Таким образом, арсенал врача пополнился группой препаратов отечественного производства антиоксидантного действия для лечения сахарного диабета и его сосудистых осложнений.