"Руководство по организации системы мониторинга безопасности лекарственных средств (фармаконадзора) в компаниях производителях лекарственных средств или держателях регистрационных удостоверений" // Портал о здоровье, заболеваниях и лечении, о лекарствах, о докторах и больницах.

УТВЕРЖДАЮ

Руководитель Федеральной

службы по надзору в сфере

здравоохранения и

социального развития

Н.В.ЮРГЕЛЬ

5 октября 2009 г.

РУКОВОДСТВО

ПО ОРГАНИЗАЦИИ СИСТЕМЫ МОНИТОРИНГА БЕЗОПАСНОСТИ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (ФАРМАКОНАДЗОРА) В КОМПАНИЯХ

ПРОИЗВОДИТЕЛЯХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ИЛИ ДЕРЖАТЕЛЯХ

РЕГИСТРАЦИОННЫХ УДОСТОВЕРЕНИЙ

Авторский коллектив:

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития: д.м.н., проф. Н.В.Юргель, к.ф.н. М.Ю.Хубиева, С.В.Глаголев.

Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств ФГУ "НЦ ЭСМП" Росздравнадзора: д.м.н., проф. Е.А.Ушкалова, к.ф.н. А.М.Власов.

Минздравсоцразвития России: к.э.н. В.В.Балдин, В.А.Егоров.

ФГУ "Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика Е.Н.Мешалкина": Е.Н.Юргель.

Управление Росздравнадзора по городу Москве и Московской области: к.ф.н. А.Ю.Хубиева.

Рабочая группа при Росздравнадзоре по вопросам мониторинга эффективности и безопасности лекарственных средств в ходе клинических исследований и в пострегистрационном периоде: д.м.н., проф., академик РАМН В.Г.Кукес, проф., д.м.н. Д.А.Сычев, проф., д.м.н. С.К.Зырянов, О.С.Ермишина, А.Ю.Галяутдинова.

Руководство рассмотрено и одобрено на заседании рабочей группы по вопросам мониторинга эффективности и безопасности лекарственных средств в ходе клинических исследований и в пострегистрационном периоде при Росздравнадзоре (Протокол N 4 от 30.09.2009 г.).

ВВЕДЕНИЕ

Решение о применении лекарственного средства (ЛС) определяется соотношением польза/риск, которое зависит не только от свойств конкретного лекарственного препарата, но и от показания, по которому он применяется, а также наличия или отсутствия на рынке альтернативных ЛС, применяемых по данному показанию. Соотношение польза/риск оценивается на основании информации, имеющейся на момент принятия решения.

Сведения об эффективности и безопасности ЛС, полученные в клинических исследованиях, могут подвергаться значительным изменениям при его широком применении в клинической практике. Информация, полученная в рандомизированных клинических исследованиях, не может быть полной, поскольку их возможности ограничены относительно небольшим количеством и гомогенностью участников (жесткие критерии включения/исключения в исследование), а также относительно короткой продолжительностью.

Рандомизированные клинические исследования, как правило, не позволяют выявить редкие нежелательные реакции (HP), токсичность при длительном применении ЛС. Отсроченные HP (канцерогенные, мутагенные, тератогенные эффекты) могут возникать через месяцы или годы после лечения, в том числе у лиц, внутриутробно подвергшихся воздействию ЛС. Возможности клинических исследований ограничены и в плане выявления клинически значимых лекарственных взаимодействий.

Оценка соотношения польза/риск ЛС может также меняться при появлении на рынке новых, более эффективных и/или безопасных ЛС, применяемых по тем же показаниям.

Фармакоэпидемиологические исследования, проводимые в последние десятилетия в экономически развитых странах мира, подтверждают, что HP на ЛС могут ухудшать качество жизни пациента, наносить вред здоровью, становиться причиной госпитализации, стойкой потери трудоспособности и приводить к смерти. Своевременное выявление HP и информирование о них регуляторных органов позволяет проводить их анализ и на основании его результатов разрабатывать и внедрять в практику меры, направленные на предупреждение неблагоприятных последствий лекарственной терапии, повышая ее безопасность, а, следовательно, и качество жизни пациентов.

В соответствии с международными нормами ответственность за безопасность выпускаемых ЛС несет производитель/держатель регистрационного удостоверения, поэтому он обязан осуществлять постоянный контроль за безопасностью своей продукции и с учетом новой информации регулярно проводить повторную оценку соотношения польза/риск.

В Российской Федерации в соответствии с п. 1 ст. 41 Федерального закона от 22 июня 1998 года N 86-ФЗ "О лекарственных средствах" субъекты обращения ЛС обязаны сообщать федеральному органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения (Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития), и его территориальным органам обо всех случаях побочных действий ЛС и об особенностях взаимодействия ЛС с другими ЛС, которые не соответствуют сведениям о ЛС, содержащихся в инструкциях по их применению.

Данное руководство разработано в рамках реализации Федерального закона от 22.06.1998 N 86-ФЗ "О лекарственных средствах", в соответствии с Положением о Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения и социального развития, утвержденным постановлением Правительства Российской Федерации от 30.06.2004 N 323 "Об утверждении положения о Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения и социального развития", международных рекомендаций: ICH (E2D Post-Approval Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting) (E2E Pharmacovigilance Planning) (E2F Development Safety Update Report); Volume 9a of The Rules Governing Medicinal Products in the European Union Sept 2008, The International Society for Pharmacoepidemiology (ISPE): Guidelines for Good Pharmacoepidemiology Practices (GPP).

1. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Руководство предназначено для предприятий, организаций, учреждений и иных юридических лиц, деятельность которых связана с производством ЛС или являющихся держателями регистрационных удостоверений, а также для региональных центров мониторинга безопасности лекарственных средств, экспертных организаций, территориальных управлений Росздравнадзора.

Настоящее руководство применяется при разработке и внедрении системы фармаконадзора производителями ЛС и/или держателями регистрационных удостоверений, при разработке нормативной и технической документации, регламентирующей вопросы обращения ЛС.

2. ТЕРМИНЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Дата получения первичной информации (First Contact Date) - дата получения первичной информации о нежелательной реакции/нежелательном явлении любым сотрудником компании или лицом, действующим от ее имени.

Дата получения последующей информации (Last Contact Date) - дата получения последующей информации о нежелательной реакции/нежелательном явлении любым сотрудником компании или лицом, действующим от ее имени.

Идентифицируемый направитель сообщения (An identifiable reporter) - направитель сообщения является идентифицируемым, если имеются сведения о его имени или инициалах, месте работы, профессии, занимаемой должности или любой контактной информации, обеспечивающей возможность обратной связи.

В случае если идентифицированным направителем сообщения является работник здравоохранения (например, семейный врач, терапевт, стоматолог, медицинская сестра и др.), к нему применяется термин, идентифицируемый профессиональный источник (an identifiable healthcare professional reporter).

Идентифицируемый пациент (An identifiable Patient) - пациент является идентифицируемым, если имеются сведения о его инициалах, идентификационном номере (например, у участников клинических исследований, номере истории болезни и т.д.), дате рождения, возрасту, возрастной группе или поле.

Сбор и направления сведений, необходимых для идентификации пациентов и направителей сообщений, проводятся с соблюдением законодательства Российской Федерации в области защиты персональных данных.

Международная дата рождения, МДР (International Birth Date, IBD) - дата первой регистрации ЛС в мире, единая для всех стран. Международная дата рождения используется в качестве точки отсчета для сроков составления Периодического отчета по безопасности ЛС. Если неизвестна дата первой регистрации ЛС, то держатель регистрационного удостоверения назначает ее самостоятельно и уведомляет об этом регуляторные органы.

Нежелательная реакция, HP (Adverse Reaction, AR) - неблагоприятная реакция, связанная с применением ЛС, используемого в рекомендованных дозах для профилактики, диагностики или лечения заболеваний, а также для изменения физиологических функций.

Термин "связанная с применением ЛС" означает, что существует хотя бы минимальная возможность наличия причинно-следственной связи между применением ЛС и произошедшим нежелательным явлением, т.е. взаимосвязь не исключена.

Нежелательное явление, НЯ (Adverse Event, AE) - любое выявленное у пациента или субъекта клинического исследования после применения ЛС/исследуемого продукта неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, которое может и не иметь причинно-следственной связи с его применением.

Нежелательное явление может представлять собой любой неблагоприятный симптом (напр., отклонение лабораторного показателя от нормы) или заболевание, время возникновения которых не исключает причинно-следственной связи с применением ЛС, вне зависимости от наличия или отсутствия такой связи.

Непредвиденная нежелательная реакция (Unexpected Adverse Reaction) - неблагоприятная реакция, сущность или тяжесть которой не согласуется с известной информацией о продукте (например, с брошюрой исследователя для незарегистрированного исследуемого продукта или с инструкцией по применению ЛС в случае зарегистрированного продукта).

Периодический отчет по безопасности ЛС, ПОБЛС (Periodic Safety Update Report, PSUR) - периодически обновляемый отчет, содержащий информацию по безопасности конкретного ЛС, полученную из спонтанных сообщений, литературных данных и клинических исследований в течение определенного периода.

Периодические отчеты предоставляются в строго установленные сроки, отсчитываемые от Международной даты рождения ЛС (даты первой регистрации ЛС в любой стране).

Периодические отчеты должны включать научно обоснованную оценку соотношения польза/риск ЛС.

Серьезная нежелательная реакция (Serious Adverse Reaction) - любая неблагоприятная реакция, приведшая к:

- смерти;

- состоянию, представляющему угрозу для жизни;

- состоянию, требующему срочной госпитализации или ее продления.

Примечание: Термин "представляющий собой угрозу для жизни" относится к любому событию, во время которого для пациента существует риск смерти; оно не относится к событию, которое гипотетически могло бы привести к смерти, если бы было более тяжелым.

- инвалидности или значительной и стойкой нетрудоспособности;

- развитию врожденных аномалий;

- другим клинически значимым событиям (medically important or medically significant condition).

Спонтанное Сообщение (Spontaneous Report) - информация, предоставленная врачом или пациентом, которая отвечает следующим требованиям:

- описывает одну или несколько подозреваемых нежелательных реакций;

- в сообщении есть указание на один или несколько подозреваемых ЛС;

- нежелательная реакция не произошла в ходе Клинического исследования.

Нежелательные реакции из пострегистрационных ретроспективных продуктовых регистров и регистров заболеваний предоставляются как спонтанные сообщения.

Регистры - это систематический сбор определенных исходов или влияние продукта в определенной популяции пациентов (продуктовые регистры - в популяции, принимающей данный препарат, регистры заболеваний - в популяции пациентов с определенной нозологией) за определенный промежуток времени.

Спецификация по безопасности медицинского продукта, СБМП (Company Core Safety Information, CCSI) - внутренний документ компании, содержащий всю известную информацию по безопасности медицинского продукта. На основании СБМП создается локальная инструкция по применению ЛС и Периодические отчеты по безопасности ЛС.

Фармаконадзор (Pharmacovigilance) - совокупность мероприятий, связанных с научными исследованиями и деятельностью, направленными на выявление, оценку и понимание возможных негативных последствий медицинского применения ЛС, их предупреждение и защиту пациентов.

3. ОРГАНИЗАЦИЯ СЛУЖБ ФАРМАКОНАДЗОРА В КОМПАНИЯХ

ДЕРЖАТЕЛЯХ РЕГИСТРАЦИОННЫХ УДОСТОВЕРЕНИЙ

3.1. Принципы организации служб фармаконадзора

Держателям регистрационных удостоверений необходимо создать и обеспечить условия функционирования эффективной системы фармаконадзора внутри организации с целью повышения ответственности организации за качество и безопасность ЛС, а также своевременного принятия в случае необходимости адекватных мер, направленных на повышение безопасности ЛС.

Держателям регистрационных удостоверений необходимо осуществлять мероприятия по мониторингу безопасности ЛС в тесном контакте с регуляторными органами. Это позволит значительно снизить вероятность возникновения неблагоприятных последствий применения ЛС за счет выявления факторов риска их развития.

Для получения информации от пациентов, медицинских работников и других источников держателям регистрационных удостоверений рекомендуется организовать телефонную линию или расширить функции уже существующей. Информацию о телефоне и фактическом почтовом адресе компании/представительстве компании следует размещать в инструкции по медицинскому применению или на упаковке ЛС, а также в других информационных ресурсах компании (интернет, информационные брошюры и др.).

Все сотрудники компании держателя регистрационного удостоверения (в том числе медицинские представители, промоутеры и т.д.) должны быть проинструктированы о порядке действий при получении информации о HP. Сотруднику компании следует рекомендовать задать уточняющие вопросы и, затем передать информацию ответственному лицу.

В целях организации эффективной работы службы фармаконадзора и ее взаимодействия с регуляторными органами, держателям регистрационных удостоверений следует назначить Уполномоченного по фармаконадзору (УПФ).

Компания/представительство должна обеспечить УПФ ресурсами, условиями, включая доступ ко всем источникам информации, и механизмами коммуникации, необходимыми для выполнения его обязанностей и эффективного решения задач в области фармаконадзора.

Компании/представительству следует предоставить УПФ достаточные полномочия, необходимые для того, чтобы:

- вносить изменения в систему фармаконадзора компании/представительства;

- принимать участие в оценке фармакоэпидемилогических показателей и разработке мер, направленных на решение возникших проблем с безопасностью ЛС (например, подготовка предложений по внесению изменений в инструкцию по медицинскому применению, проведение дополнительных исследований).

В качестве УПФ рекомендуется назначать специалиста с высшим медицинским или фармацевтическим образованием, прошедшему дополнительную подготовку в области фармаконадзора.

В Росздравнадзор предоставляется контактная информация УПФ. В случае временного отсутствия УПФ следует обеспечить надлежащее осуществление всех его обязанностей другим специалистом в области фармаконадзора.

Об изменении контактной информации или смене УПФ, компания уведомляет Росздравнадзор в письменном виде по адресу, указанному в Приложении 1 "Контактная информация".

3.2. Обязанности уполномоченного по фармаконадзору (УПФ)

В обязанности УПФ входит:

- обеспечение надлежащей работы службы фармаконадзора компании/представительства;

- внедрение систем и механизмов, обеспечивающих предоставление в доступной форме информации обо всех данных по фармаконадзору, выявленных сотрудниками компании;

- непрерывный мониторинг профиля безопасности ЛС, включающий оценку соотношения польза/риск, внесение изменений в инструкцию по медицинскому применению, и взаимодействие с регуляторными органами (следует обеспечить возможность связаться с УПФ круглосуточно);

- сбор, документирование данных о выявленных HP и о других проблемах с безопасностью ЛС, разрешенных к обращению на территории Российской Федерации;

- своевременное предоставление регуляторным органам:

- спонтанных сообщений о HP, отсутствии ожидаемого терапевтического эффекта ЛС, применении ЛС на фоне беременности/лактации, случаях передозировки и злоупотребления ЛС, ошибках лечения, неправильном применении;

- периодических отчетов по безопасности (PSUR);

- сообщений из клинических исследований (срочных сообщений, Годовых отчетов (ASR) и Заключительных отчетов исследования);

- детального описания системы фармакобезопасности;

- плана управления рисками;

- дополнительной информации по запросам компетентных органов, необходимой для оценки соотношения польза/риск;

- создание и регулярное обновление Спецификации по безопасности медицинского продукта (СБМП) как составной части Спецификации медицинского продукта (СМП) (см. раздел 4.1.2).

3.3. Спецификация Медицинского Продукта, СМП (Company Core Data Sheet, CCDS)

СМП является внутренним документом компании, содержащим всю известную информацию по медицинскому продукту.

Спецификация по безопасности медицинского продукта (СБМП) является обязательной частью СМП, которая по мере требования предоставляется регуляторным органам, и служит основой для создания и изменения локальной инструкции по медицинскому применению ЛС.

Структура СМП:

- Описание медицинского продукта (активные ингредиенты; терапевтический/фармакологический класс; форма выпуска).

- Показания к применению.

- Дозировки, пути введения, связь с приемом пищи (отдельно для разных возрастных категорий; лиц с заболеваниями почек, печени).

- Противопоказания.

- Особые указания.

- Лекарственные взаимодействия.

- Беременность.

- Лактация.

- Вождение автомобиля/выполнение других опасных действий.

- Нежелательные реакции (сгруппированные по системно-органной классификации, с указанием частоты встречаемости).

- Передозировка.

- Влияние на лабораторные тесты (не входит в СБМП!).

- Злоупотребление и лекарственная зависимость (не входит в СБМП!).

- Фармакодинамика (не входит в СБМП!).

- Фармакокинетика (не входит в СБМП!).

- Преклинические данные по безопасности (не входит в СБМП).

- Несовместимость/совместимость (с нелекарственными средствами, продуктами питания) (не входит в СБМП!).

- Условия хранения (не входит в СБМП!).

- Способ приготовления (для растворов, суспензий) (не входит в СБМП!).

3.4. Контрактные соглашения по обмену данными по фармаконадзору (Safety Data Exchange Agreements, SDEAs)

Держатель регистрационного удостоверения может передать права на ведение деятельности по фармаконадзору на препарат другой организации. В этом случае держатель регистрационного удостоверения обязан составить письменное соглашение с этой организацией, определяющее формат; временные сроки; пути обмена данными по фармаконадзору; организацию, ответственную за предоставление данных в Регуляторные Органы.

Держатель регистрационного удостоверения должен информировать Росздравнадзор о заключении контрактных соглашений по обмену данными по фармаконадзору в письменном виде по адресу, указанному в Приложении 1 "Контактная информация".

4. ПРЕДОСТАВЛЕНИЕ ДАННЫХ ПО ФАРМАКОНАДЗОРУ В

РЕГУЛЯТОРНЫЕ ОРГАНЫ

4.1. Детальное описание системы фармаконадзора (Detailed Description of the Pharmacovigilance System)

Держатели регистрационных удостоверений должны предоставить в Росздравнадзор Детальное описание системы фармаконадзора.

Элементы Детального описания системы фармаконадзора:

- Уполномоченный по фармаконадзору (фамилия, имя, контактная информация, резюме, включая тренинги по фармаконадзору, должностные обязанности, данные о процессе замещения уполномоченного по фармаконадзору, предусмотренные в компании).

- Организация Фармаконадзора (структура отдела фармаконадзора, взаимодействие с другими отделами, схема получения-предоставления спонтанных сообщений и сообщений из клинических исследований).

- Список и краткое содержание процедур компании, касающихся Фармаконадзора.

- Описание базы данных по фармаконадзору.

- Взаимодействие с филиалами и другими организациями (контрактные соглашения).

- Тренинги по фармаконадзору, проводимые для сотрудников компании.

- Вопросы качества и соответствия стандартам (соблюдение процедур компании, аудиты).

Детальное описание системы фармаконадзора необходимо предоставлять в Росздравнадзор в электронном виде на русском языке с сопроводительным письмом по адресу, указанному в Приложении 1 "Контактная информация".

4.2. План управления рисками

План управления рисками предоставляется в регуляторные органы держателем регистрационного удостоверения, в процессе регистрации ЛС или в случае его изменения. План управления рисками разрабатывается на конкретный медицинский продукт и включает основные и дополнительные меры по мониторингу безопасности.

В случае получения дополнительной информации по безопасности медицинского продукта в План управления рисками вносятся соответствующие изменения и должны быть предложены дополнительные меры по минимизации риска, связанного с применением этого продукта.

Структура Плана управления рисками:

Часть I

- Характеристика безопасности (доклинические, клинические).

- План фармаконадзора (стандартные процедуры; потенциальные риски и запланированные действия по предотвращению).

Часть II

- Оценка необходимости действий по минимизации риска.

- План минимизации рисков.

- Краткое изложение плана минимизации рисков на территории Российской Федерации.

План управления рисками предоставляется в Росздравнадзор на электронном носителе с сопроводительным письмом (см. Приложение 1 Контактная информация.) Представительства иностранных компаний предоставляют данные на английском языке. Краткое изложение плана минимизации рисков на территории Российской Федерации - на русском.

4.3. Спонтанные сообщения

Своевременное выявление и оценка проблем, связанных с безопасностью ЛС, зависит от скорости поступления и полноты информации. Основные источники спонтанных сообщений: медицинские работники и потребители ЛС. Основные каналы поступления информации - медицинские работники, сотрудники компании, в том числе медицинские представители; телефон "горячей линии"; интернет сайты, спонсируемые компанией; литературные источники.

В виде срочных спонтанных сообщений зарегистрированных на территории Российской Федерации в Росздравнадзор предоставляются:

- Нежелательные реакции.

- Недостаточная эффективность ЛС.

Для предоставления срочных спонтанных сообщений необходимо наличие в компании минимальной информации по каждому сообщению:

- Идентифицируемый направитель сообщения.

- Идентифицируемый пациент.

- Подозреваемый препарат.

- Описание нежелательной реакции/явления.

С целью выявления спонтанных сообщений служба фармаконадзора компании должна проводить мониторинг интернет сайтов и специализированной медицинской литературы, согласно внутренним процедурам компании; сообщений от регуляторных органов; сообщений от партнеров; данных регистров заболеваний и ретроспективных продуктовых регистров.

Информация о спонтанных сообщениях, выявленных за рубежом, предоставляется в составе Периодического отчета по безопасности (ПОБЛС).

Если в соответствии с международными правилами защиты персональных данных компания не может предоставлять в спонтанных сообщениях персональные данные пациента и заявителя (Ф.И.О., контактная информация), то такие данные должны храниться в компании/представительстве компании и должны быть предоставлены в регуляторные органы при наличии письменного запроса.

Данные о спонтанных сообщениях о HP, произошедших на территории Российской Федерации, предоставляются через автоматизированную систему электронного внесения сведений о нежелательных реакциях АИС Росздравнадзора (www.roszdravnadzor.ru).

При отсутствии доступа в базу данных, сообщения направляются в Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора (см. Приложение 1 Контактная информация), в виде заполненной карты-извещения (см. Приложение 2 Карта-извещение) с сопроводительным письмом, или по электронной почте для дальнейшего оперативного внесения в базу HP.

Сроки предоставления спонтанных сообщений: сообщать следует как можно скорее, но не позднее 15 календарных дней от Даты получения первичной минимальной информации. Дополнительная информация по данным сообщениям предоставляется в те же сроки.

4.4. Периодические отчеты по безопасности ЛС (ПОБЛС)

ПОБЛС содержит информацию по безопасности ЛС, полученную из спонтанных сообщений, литературных источников и в ходе клинических исследований в течение определенного отчетного периода.

Держатели регистрационного удостоверения предоставляют в Росздравнадзор ПОБЛС на все разрешенные к медицинскому применению на территории Российской Федерации ЛС (оригинальные и воспроизведенные).

В случае, когда ЛС производятся и/или распространяются двумя или большим количеством компаний, ПОБЛС предоставляет каждый держатель регистрационного удостоверения.

Если компании связаны контрактными отношениями, необходимо определить компанию, ответственную за информирование регуляторных органов о безопасности ЛС и предоставление ПОБЛС, уведомить об этом Росздравнадзор и Федеральный центр мониторинга безопасности ЛС. В ПОБЛС необходимо включать все данные о безопасности ЛС, полученные от компании-партнера (даже если известно, что эти данные вошли в ПОБЛС другой компании).

Правила оформления ПОБЛС

Информацию, относящуюся ко всем дозам ЛС, лекарственным формам и показаниям к применению активной субстанции и режимам ее дозирования, необходимо включать в единый отчет. При этом данные, относящиеся к различным дозам, показаниям к применению ЛС и разным популяциям пациентов (например, дети и взрослые) целесообразно приводить в едином отчете раздельно.

Информация о безопасности комбинированных средств, ингредиенты которых также зарегистрированы как индивидуальные ЛС, может быть представлена как в форме самостоятельного ПОБЛС, так и в составе ПОБЛС по одному из активных компонентов. В этом случае необходимо приводить перекрестные ссылки на другие ПОБЛС, в которых упоминаются данные ЛС.

Индивидуальные случаи HP следует представлять в виде Списка и/или Итоговой таблицы. Список должен содержать основную (не обязательно детальную) информацию о HP и позволять идентифицировать отдельные сообщения в случае необходимости более подробного ознакомления с ними.

При большом количестве сообщений о HP, их следует представлять как в виде списка, так и в виде итоговой таблицы. Симптомы HP следует группировать в соответствии с анатомической (системы и органы) классификацией.

Целесообразно выделить отдельные таблицы (или графы) для серьезных HP, несерьезных HP, для HP, указанных и не указанных в Спецификации по Безопасности Медицинского Продукта, СБМП.

При небольшом количестве сообщений о HP или в случае, когда информацию трудно представить в форме таблицы, можно использовать другой более подходящий способ представления данных.

В случае отсутствия каких-либо данных, после названия раздела следует указать: "информация отсутствует" и объяснить причины ее отсутствия.

Разделы, обязательные для включения в ПОБЛС, представлены в Приложении 3.

Правила предоставления ПОБЛС в регуляторные органы

Периодичность предоставления ПОБЛС определяется Международной Датой Рождения ЛС.

Сроки предоставления ПОБЛС:

- Каждые 6 месяцев в первые 2 года после международной даты рождения.

- Ежегодно в последующие 2 года.

- Далее один раз в три года.

Возврат к предоставлению ПОБЛС каждые 6 месяцев возможен в случае, если регистрируются значительные с точки зрения безопасности изменения в разделах:

- новые показания;

- дозы;

- пути введения;

- изменения в популяции пациентов (например, дополнительно вводится применение у детей, беременных женщин).

ПОБЛС предоставляются в регуляторные органы не позднее 60 дней от даты окончания срока отчета. Владельцу регистрационного удостоверения могут предоставляться дополнительные 30 дней для перевода и оформления документации.

В случае запроса регуляторных органов, последний из готовых ПОБЛС предоставляется в течение 3 рабочих дней, на подготовку внеочередного нового ПОБЛС отводится 30 дней.

Формат предоставления ПОБЛС:

Российские компании держатели регистрационного удостоверения представляют ПОБЛС на русском языке. Иностранные компании держатели регистрационного удостоверения могут представлять ПОБЛС на английском языке с обязательным переводом на русский язык раздела "Резюме" ("Executive summary").

ПОБЛС предоставляются в Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (см. Приложение 1 "Контактная информация") на цифровом носителе с сопроводительным письмом, или по электронной почте.

Примечание. К электронной версии ПОБЛС следует прилагать электронные версии сопроводительного письма, перевода "резюме" и других направляемых материалов.

4.5. Другие сообщения, предоставляемые в регуляторные органы

Производитель и/или держатель регистрационного удостоверения представляет регуляторным органам письма с информацией о новых данных по безопасности ЛС, сведения о решениях, принятых в других странах на основании новых данных о безопасности ЛС (ограничение или запрещение применения, дополнения и изменения в инструкции по медицинскому применению - в разделах, касающихся безопасности средства, и т.д.), разрешенного к медицинскому применению в Российской Федерации.

Эти данные направляются в Росздравнадзор и в Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора (см. Приложение 1 "Контактная информация") по электронной почте в течение 1 рабочего дня с момента утверждения руководством компании или получения их российским представительством компании с последующим представлением их официальной версии на бумажном носителе, переведенной на русский язык, в течение 5 дней.

Держателям регистрационных удостоверений предоставляется возможность опубликования на сайте Росздравнадзора информационных писем для специалистов сферы здравоохранения по вопросам эффективности и безопасности лекарственных средств. В целях своевременного информирования практикующих врачей о проблемах безопасности лекарственных средств, подобные письма публикуются до внесения соответствующих изменений в инструкции по применению препаратов.

4.6. Порядок публикации информационных писем

На интернет-сайте Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (www.roszdravnadzor.ru) публикуются информационные письма заявителей государственной регистрации лекарственных средств, адресованные специалистам в области здравоохранения и фармацевтики (далее - информационные письма), содержание которых согласовано Росздравнадзором, и, при необходимости, его подведомственными экспертными организациями.

Информационные письма публикуются в разделах "Новости Федеральной службы" и "Фармаконадзор" (подраздел "Новости") указанного сайта.

Информационные письма могут быть опубликованы в связи со следующими обстоятельствами:

- Приостановление государственной регистрации, отзыв регистрационного удостоверения, приостановление обращения, отзыв с рынка лекарственного средства по причинам, связанным с его безопасностью или эффективностью.

- Изменение инструкции по применению лекарственного средства, включая ограничения его применения по причинам, связанным с безопасностью и/или эффективностью (новые противопоказания, особые указания, особенности взаимодействия с другими лекарственными средствами, непредвиденные побочные действия или изменение частоты известных побочных действий, изменения дозировки или кратности применения, исключение показаний к применению из инструкции).

- Изменение соотношения пользы/риска при применении лекарственного препарата в связи с:

- получением новых данных о безопасности и/или эффективности препарата, подтверждающих более высокий риск его применения, чем предполагалось ранее;

- получением новых данных о факторах риска развития нежелательных реакций или способах предотвращения;

- появлением новой информации, ставящей под сомнение ранее полученные доказательства эффективности лекарственного средства;

- появлением данных о более высоком риске применения лекарственного препарата в сравнении с лекарственными средствами того же МНН, той фармакологической группы или той же сферы применения при одинаковых показателях эффективности.

- Завершение производителем (разработчиком) или экспертной организацией повторной оценки данных о безопасности лекарственного средства (соотношения пользы/риска), при условии, что результаты такой оценки могут потребовать значительных изменений инструкции по применению.

- Разработка рекомендаций по лечению нежелательных реакций.

- Новые предосторожности при применении лекарственного средства.

- Другие случаи, когда публикация информационного письма может быть необходима для эффективного и безопасного применения лекарственного средства.

Проект информационного письма направляется в Росздравнадзор с сопроводительным письмом и доверенностью на право представления интересов заявителя государственной регистрации лекарственного средства. В сопроводительном письме должны быть указаны контактные данные сотрудника, ответственного за подготовку и согласование информационного письма (телефон, факс, адрес электронной почты).

В сопроводительном письме может быть указана предпочтительная дата публикации информационного письма на сайте Росздравнадзора.

Представление заявителями государственной регистрации лекарственных средств проектов информационных писем подразумевает согласие с условиями их публикации и выполнение рекомендаций по их структуре и содержанию.

Публикация информационных писем на сайте Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития не освобождает заявителей государственной регистрации лекарственных средств от любых обязанностей и ответственности, установленных в их отношении законодательством Российской Федерации.

Росздравнадзор не несет ответственности за полноту и достоверность сведений, содержащихся в информационных письмах заявителей государственной регистрации лекарственных средств, а также ответственность за последствия использования данной информации.

Рекомендации по структуре и содержанию

информационных писем

1. Информационные письма не могут содержать сведения рекламного характера, а также заведомо ложные сведения о качестве, эффективности и безопасности лекарственного средства.

2. Информационные письма должны содержать ясные и полные сведения по данной проблеме безопасности и рекомендации по снижению рисков, связанных с применением лекарственного средства.

3. В информационном письме четко указывается цель его публикации.

4. Проблема безопасности и/или эффективности лекарственного средства должна рассматриваться в контексте ее влияния на соотношение пользы/риска.

5. При необходимости информационное письмо должно содержать информацию, которую необходимо довести до сведения пациентов, получающих данный препарат.

6. В информационном письме должны быть указаны координаты сотрудников, подразделений или организаций, уполномоченных заявителем государственной регистрации на предоставление дополнительной информации по данному вопросу (телефон, факс, адрес электронной почты).

7. Целесообразно включение в текст письма ссылок и библиографии научных источников.

8. Необходимо четкое указание на согласование текста письма с Росздравнадзором и, при необходимости, с его подведомственными экспертными организациями.

9. В письмо необходимо включить напоминание об обязанности субъектов обращения лекарственных средств предоставлять в Росздравнадзор сведения о побочных действиях лекарственных средств, не описанных в инструкции по медицинскому применению, также об изменении частоты описанных побочных действий (статья 41 Федерального закона от 22.06.1998 N 86-ФЗ "О лекарственных средствах").

Приложение N 1

КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

1. Контактная информация Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (Росздравнадзор):

Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской продукции

Адрес: 109074, Москва, Славянская пл., д. 4, стр. 1

Тел: +7 (495) 698-41-31

Факс: +7 (495) 698-43-31

E-mail: pharm@roszdravnadzor.ru

Сопроводительные письма подаются на имя руководителя Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития.

2. Контактная информация Федерального центра мониторинга безопасности ЛС ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора:

127051, г. Москва, Петровский бульвар, д. 8.

Телефон: (495) 234-61-04 доб. 30-86

Факс: (499) 190-34-61

E-mail: ADR@regmed.ru

Приложение N 2

ИЗВЕЩЕНИЕ О НЕЖЕЛАТЕЛЬНОЙ РЕАКЦИИ (HP)

ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ИЛИ ОТСУТСТВИИ ОЖИДАЕМОГО

ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА

┌──────────────────────────────────────────────┬─────────────────────────────────────────┐

│ВРАЧ или другое лицо, сообщающее о HP │ИНФОРМАЦИЯ О ПАЦИЕНТЕ │

│Ф.И.О.: │Инициалы: │

│Должность и место работы: │N амбулаторной карты или истории │

│ │болезни ___________ │

│ │ ┌─┐ ┌─┐ │

│Адрес учреждения: │Пол: │ │ М │ │ Ж │

│ │ └─┘ └─┘ │

│Телефон: │Возраст: ________ Вес (кг): _______ │

│ │ ┌─┐ │

│Дата получения информации: │Беременность │ │Срок беременности _____ │

│ │недель └─┘ │

├──────────────────────────────────────────────┤ ┌─┐ ┌─┐ │

│ ┌─┐ ┌─┐ │Нарушение функции печени │ │ да │ │ нет │

│Лечение: │ │ амбулаторное │ │ стационарное │ ┌─┐ └─┘ └─┘ │

│ ┌─┐ └─┘ └─┘ │ │ │ не известно │

│ │ │ самолечение │ └─┘ ┌─┐ ┌─┐ │

│ └─┘ ┌─┐ │Нарушение функции почек │ │ да │ │ нет │

│Сообщение: │ │ первичное │ ┌─┐ └─┘ └─┘ │

│ └─┘ │ │ │ не известно │

│ ┌─┐ │ └─┘ │

│ │ │ повторное (дата первичного ___)│Аллергия (указать на что): │

│ └─┘ │ │

├──────────────────────────────────────────────┴─────────────────────────────────────────┤

│ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО (ЛС) N 1, предположительно вызвавшее HP │

├──────────────────────┬───────────────────────────────┬─────────┬───────────────────────┤

│ Международное │ │Торговое │ │

│ непатентованное │ │название │ │

│ название (МНН) │ │ │ │

├─────────────┬────────┴─────┬─────────────────┬───────┼─────────┴──┬────────────────────┤

│Производитель│ │ Страна │ │Номер серии │ │

├─────────────┴────┬─────────┼─────────────────┼───────┼────────────┼────────────────────┤

│ Показание к │ Путь │Разовая/Суточная │ Дата │ Дата │ Доза, вызвавшая HP │

│ назначению │введения │ доза │начала │ окончания │ │

│ │ │ │терапии│ терапии │ │

├──────────────────┼─────────┼─────────────────┼───────┼────────────┼────────────────────┤

│ │ │ │ / / │ / / │ │

├──────────────────┴─────────┴─────────────────┴───────┴────────────┴────────────────────┤

│ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО (ЛС) N 2, предположительно вызвавшее HP │

│ Международное │ │Торговое │ │

│ непатентованное │ │название │ │

│ название (МНН) │ │ │ │

│Производитель│ │ Страна │ │Номер серии │ │

│ Показание к │ Путь │Разовая/Суточная │ Дата │ Дата │ Доза, вызвавшая HP │

│ назначению │введения │ доза │начала │ окончания │ │

│ │ │ │терапии│ терапии │ │

│ │ │ │ / / │ / / │ │

│ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО (ЛС) N 3, предположительно вызвавшее HP │

│ Международное │ │Торговое │ │

│ непатентованное │ │название │ │

│ название (МНН) │ │ │ │

│Производитель│ │Страна │ │Номер серии │ │

│ Показание к │ Путь │Разовая/Суточная │ Дата │ Дата │ Доза, вызвавшая HP │

│ назначению │введения │ доза │начала │ окончания │ │

│ │ │ │терапии│ терапии │ │

│ │ │ │ / / │ / / │ │

│ ДРУГИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, принимаемые в течение последних 3 месяцев, │

│ включая ЛС принимаемые пациентом самостоятельно (по собственному решению) │

│Укажите "НЕТ", если других лекарств пациент не принимал │

├──────────────────────┬───────────────────┬─────────┬───────┬──────────┬────────────────┤

│ МНН │ ТН │ Путь │ Дата │ Дата │ Показание │

│ │ │введения │начала │окончания │ │

│ │ │ │терапии│ терапии │ │

├──────────────────────┼───────────────────┼─────────┼───────┼──────────┼────────────────┤

│ │ │ │ / / │ / / │ │

├──────────────────────┴───────────────────┴─────────┴───────┴──────────┼────────────────┤

│Описание HP: │Дата начала HP: │

│ │_____/_____/___ │

│ │ │

│ ├────────────────┤

│ │Дата │

│ │разрешения: │

│ │_____/_____/___ │

│ │ │

│ ├────────────────┤

│ │ │

├───────────────────────────────────────────────────────────────────────┴────────────────┤

│ ┌─┐ ┌─┐ ┌─┐ │

│Сопровождалась ли отмена ЛС исчезновением HP? │ │ да │ │ нет │ │ ЛС не отменялось │

│ ┌─┐ └─┘ └─┘ └─┘ │

│ │ │ неприменимо │

│ └─┘ │

├────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤

│ ┌─┐ ┌─┐ │

│Отмечено ли повторение HP после повторного назначения ЛС? │ │ да │ │ нет │

│ ┌─┐ ┌─┐ └─┘ └─┘ │

│ │ │ ЛС повторно не назначалось │ │ неприменимо │

│ └─┘ └─┘ │

│ ┌─┐ │

│Предпринятые меры: │ │ Отмена сопутствующего лечения │

│ └─┘ │

│ ┌─┐ ┌─┐ │

│ │ │ Без лечения │ │ Лекарственная терапия │

│ └─┘ └─┘ │

│ ┌─┐ ┌─┐ │

│ │ │ Отмена подозреваемого ЛС │ │ Немедикаментозная терапия (в т.ч. │

│ └─┘ └─┘ хирургическое вмешательство) │

│ ┌─┐ ┌─┐ │

│ │ │ Снижение дозы подозреваемого ЛС │ │ Другое, указать ______________________ │

│ └─┘ └─┘ │

│Лекарственная терапия HP (если понадобилась) │

│ │

│Исход: │

│ ┌─┐ ┌─┐ │

│ │ │ выздоровление без последствий │ │ смерть │

│ └─┘ └─┘ │

│ ┌─┐ ┌─┐ │

│ │ │ улучшение состояния │ │ не известно │

│ └─┘ └─┘ │

│ ┌─┐ ┌─┐ │

│ │ │ состояние без изменений │ │ не применимо │

│ └─┘ └─┘ │

│ ┌─┐ │

│ │ │ выздоровление с последствиями (указать) _____________ │

│ └─┘ │

│Критерий серьезности (отметьте, если это подходит): │

│ ┌─┐ ┌─┐ │

│ │ │ смерть │ │ врожденные аномалии │

│ └─┘ └─┘ │

│ ┌─┐ ┌─┐ │

│ │ │ угроза жизни │ │ инвалидность/нетрудоспособность │

│ └─┘ └─┘ │

│ ┌─┐ ┌─┐ │

│ │ │госпитализация или ее продление │ │ не применимо │

│ └─┘ └─┘ │

│ ┌─┐ │

│ │ │ клинически значимое событие (указать) ________ │

│ └─┘ │

│Значимая дополнительная информация │

│Данные клинических, лабораторных, рентгенологических исследований и аутопсии, включая │

│определение концентрации ЛС в крови/тканях, если таковые имеются и связаны с HP │

│(пожалуйста, приведите даты). │

│Сопутствующие заболевания. │

│Анамнестические данные, подозреваемые лекарственные взаимодействия. │

│Для врожденных аномалий указать все другие ЛС, принимаемые во время беременности, а │

│также дату последней менструации. │

│Пожалуйста, приложите дополнительные страницы, если это необходимо. │

│ │

└────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

Приложение N 3

ПРИМЕР ОФОРМЛЕНИЯ ПЕРИОДИЧЕСКОГО ОТЧЕТА ПО

БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

Конфиденциальная информация!

ПЕРИОДИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ

ПО БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ/МНН

Держатель регистрационного удостоверения: НАЗВАНИЕ, АДРЕС

Отчетный период (даты)

Международная дата рождения: ДАТА, СТРАНА

ДАТА ОТЧЕТА

N ПОБЛС

(Отчет подготовлен: Ф.И.О., должность ответственного сотрудника/ов)

___________________________________________________________________________

РЕГУЛЯТОРНЫМ ОРГАНАМ, КОНФЕДИЦИАЛЬНО

Информация, содержащаяся в настоящем отчете, официально наделена правом

исключительного пользования и подлежит защите в случае несанкционированного

ее разглашения в соответствии с действующим законодательством. Все страницы

настоящего документа содержат конфиденциальную информацию. Если она не

адресована именно вам, или вы не являетесь ее полномочным получателем,

настоятельно рекомендуем не использовать, не распространять, не

публиковать, не копировать и не хранить данную информацию в электронном

виде без получения письменного разрешения со стороны владельца авторского

права. Авторское право и право собственности: __________________ (2009).

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК ТАБЛИЦ, ВКЛЮЧЕННЫХ В ТЕКСТ

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ДАННЫЕ О РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ________ НА МИРОВОМ РЫНКЕ

3. КОРРЕКТИРОВКИ, ПРЕДПРИНИМАЕМЫЕ РЕГУЛЯТОРНЫМИ ОРГАНАМИ ИЛИ ДЕРЖАТЕЛЯМИ РЕГИСТРАЦИОННЫХ УДОСТОВЕРЕНИЙ, ПО ПРИЧИНЕ БЕЗОПАСНОСТИ

4. ИЗМЕНЕНИЯ В СПРАВОЧНОЙ ИНФОРМАЦИИ ПО БЕЗОПАСНОСТИ

5. ОБЪЕМ ПОТРЕБЛЕНИЯ ЛС

6. ПРЕДСТАВЛЕНИЕ ОТДЕЛЬНЫХ СЛУЧАЕВ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ РЕАКЦИЙ

6.1. Формулировки и ограничения

6.2. Клинические случаи, включенные в данный отчет

6.3. Представление списков с перечнем сообщений о побочных явлениях

6.4. Сводные данные в виде таблиц

6.5. Анализ отдельных клинических случаев, выполненный держателем регистрационного удостоверения

6.5.1. Смертельные исходы

6.5.2. Классы систем органов по MedDRA

6.5.2.1. Расстройства сердечной деятельности

6.5.2.2. Врожденные, наследственные и генетические нарушения

6.5.2.4. Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

6.5.2.6. Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

6.5.2.7. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

7. ИССЛЕДОВАНИЯ

7.1. Новые целевые исследования по безопасности

7.2. Опубликованные исследования по безопасности/Обзор литературы

7.3. Иные исследования

8. ИНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

8.1. Информация об эффективности

8.2. Значимая информация, полученная в последний момент

8.3. Отчет об анализе соотношения между пользой и риском

9. ОБЩАЯ ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ

9.1. Данные по увеличению частотности сообщений о HP

9.2. Выявленные симптомы, касающиеся безопасности ЛС

9.2.1. Нарушения со стороны органов зрения

9.2.2. Врожденные, наследственные и генетические нарушения

9.2.3. Нарушения со стороны ЖКТ

9.2.4. Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

9.2.4. Новообразования: доброкачественные, злокачественные и неизвестной этиологии (включая кисты и полипы)

9.3. Лекарственные взаимодействия

9.4. Случаи передозировки

9.5. Лекарственная зависимость или применение не по назначению

9.6. Применение ЛС в период беременности и кормления грудью

9.7. Применение ЛС у отдельных категорий пациентов

9.8. Результаты долгосрочной терапии

9.9. Сообщения, полученные от потребителей и иных лиц, не задействованных в сфере здравоохранения

9.10. Ошибки при назначении ЛС/Нарушения схемы назначения

9.11. Иные аспекты, касающиеся безопасности

10. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

РЕЗЮМЕ

ПО ПЕРИОДИЧЕСКОМУ ОТЧЕТУ О БЕЗОПАСНОСТИ

В разделе "Резюме" в соответствии с международными требованиями необходимо указывать следующую информацию:

- входные данные периодического отчета (номер, отчетный период, наименование препарата);

- количество стран, в которых применяется лекарственное средство;

- дозы, показания к применению;

- данные, которые дополнили основную информацию по безопасности;

- количество пациентов, получавших ЛС (или другие данные, позволяющие оценить объем его использования);

- количество зарегистрированных серьезных и несерьезных HP, которые вошли в Список (перечень) и сводные таблицы отчета;

- новые данные, связанные с безопасностью, которые обсуждаются в отчете, краткое заключение по безопасности ЛС.

В соответствии с необходимостью оценивать безопасность применения ЛС в Российской Федерации в сопроводительное письмо к ПОБЛС (на русском языке) рекомендуется включать:

- перечисление всех спонтанных сообщений, выявленных на территории России за отчетный период;

- информацию о количестве использованного средства в целом в России и, по возможности, в отдельных регионах страны (за отчетный период).

Пример:

Данный документ является X периодическим обновляемым отчетом по безопасности на Лекарственное средство (ПОБЛС). Он включает отчеты по безопасности, основываясь на отдельных спонтанных сообщениях, и иную информацию, полученную КОМПАНИЕЙ, а также партнерами компании в области рекламы и маркетинга.

В настоящее время ПРЕПАРАТ утвержден в X странах мира в качестве средства для лечения нарушений _______ функции: .....ПОКАЗАНИЯ. Препарат также используется для лечения. В ряде стран препарат зарегистрировал как средство, применяемое при угрозе.

Для ознакомления со списком стран, где разрешено применение/продажа ПРЕПАРАТА, см. приложение 1. За отчетный период не было случаев приостановки регистрации препарата, запрета на его использование или изменений в описании по причине безопасности.

В соответствии с расчетами, X миллиона пациентов принимали препарат за данный отчетный период. Клинических или постмаркетинговых испытаний, которые бы вновь подвергались анализу, в течение отчетного периода не проводилось.

Одно клиническое испытание находится на этапе проведения.

За отчетный период специалистами-медиками было предоставлено всего X спонтанных сообщений, содержащих сообщения о серьезных клинических случаях, а также случаях, не являющихся серьезными и не включенными в список, из них X (X%) рассматриваются как серьезные. Большинство спонтанных сообщений были получены непосредственно после реализации препарата (X%), и уже после были предоставлены отчеты специалистов-медиков, (X%) соответственно.

X спонтанных сообщений, не подтвержденных с медицинской точки зрения, поступили от потребителей или иных лиц, не занятых в системе здравоохранения, X из данных случаев явилось серьезными, X-несерьезными. Данные сообщения не содержат какой-либо дополнительной информации по безопасности.

За все время применения ПРЕПАРАТА получены сведения о X спонтанных сообщений, содержащих сообщения о серьезных случаях. Данный отчет содержит сведения о X случаях возникновения серьезных побочных реакций на препарат.

В течение прошедшего отчетного периода получены и проанализированы сведения о X новых проблемах безопасности: ______________________. После тщательной оценки имеющихся данных, было решено не предпринимать дальнейших мер, необходимых при появлении таких симптомов, как _______________; данные состояния более не рассматривались. Вопрос же _____________________ остается под пристальным контролем и требует дальнейшего исследования.

Помимо этого, были обновлены сведения о выявленных ранее X проблемах безопасности: _______________. Повторный анализ позволил принять решение не рассматривать более такие симптомы, как _____________________. Симптомы, связанные с безопасностью, такие как _____________________ остаются под пристальным наблюдением, и подлежат периодическому контролю.

На основании данных о безопасности применения, приведенных в данном отчете, было принято решение не вносить изменения в базу данных компании, содержащую основную информацию о безопасности ЛС (далее по тексту - База данных компании по безопасности ЛС).

1. Введение

Необходимо кратко охарактеризовать ЛС таким образом, чтобы прослеживалась связь с предыдущими отчетами. Следует указать не только данные, вошедшие в отчет, но и исключенные из него. В этом случае необходимо объяснить причину исключения: возможно информация вошла в самостоятельный отчет (например, для комбинированного средства). Кратко описывают фармакологические свойства и показания к применению средства, указывают лекарственные формы и дозы.

Если в ПОБЛС используются данные другого держателя регистрационного удостоверения, который будет представлять самостоятельный ПОБЛС о своем ЛС, необходимо сообщить о возможном дублировании.

Таблица 1.1

Предыдущие ПОБЛС на ЛС (наименование)

ПОБЛС	Отчетный период	Продолжительность отчетного периода
ПОБЛС 5	1 января 2004 - 30 июня 2004	6 месяцев
ПОБЛС 4	1 января 2002 - 31 декабря 2004	3 года
ПОБЛС 3	1 января 2001 - 31 декабря 2001	1 год
ПОБЛС 2	1 июля 2000 - 31 декабря 2000	6 месяцев
ПОБЛС 1	1 января 2000 - 30 июня 2000	6 месяцев

Комментарии относительно изменений в отчетных периодах и сроках.

Пример:

Ниже представлен X-ый периодически обновляемый отчет по безопасности (ПОБЛС) ПРЕПАРАТА, КОМПАНИИ. Отчет представлен в форме, предложенной в рекомендациях Международного комитета по гармонизации (МКГ) с целью организации данных по клинической безопасности Е2С (R1) (ноябрь 2005), т.е., на основе: периодически обновляемого отчета по безопасности реализуемых на рынке ЛС и тома 9А правил управления лекарственными средствами в Европейском Союзе: Рекомендации по фармакологическому надзору за лекарственными средствами для людей (апрель 2007).

В данный отчет вошли отчеты по безопасности, включающие спонтанные сообщения в связи с применением препарата ____________ компании ____________, которые были получены из источников по всем странам за период с 1 апреля 2008 по 31 марта 2009 (последний срок предоставления данных).

СРЕДСТВО - препарат для приема внутрь, который является активным изомером. Препарат активно связывается с рецепторами ______ и оказывает ___________ действие на _________, при этом ____________ действия не имеет.

ПРЕПАРАТ зарегистрирован во многих странах и имеет различные показания к применению, включая __________.

Сообщения о возникновении нежелательных реакций (HP) и частота их возникновения, содержащиеся в настоящем отчете, могут отличаться от соответствующих данных, представленных в предыдущих обзорах службы постмаркетингового надзора в связи с повторным анализом данных, перекодировкой по причине обновления словаря, а также внесением дополнительной информации.

В следующий ПОБЛС по ПРЕПАРАТУ, составляемый службой глобального надзора за безопасностью препаратов КОМПАНИИ, планируется включить период с 01 апреля 2009 по 31 марта 2010. Таблица, содержащая краткий обзор данных о плановом выпуске ПОБЛС, представлена ниже в Таблице 1.

2. Международный регистрационный статус

В этом разделе приводят краткие сведения о международном регистрационном статусе (дата и страна первой регистрации в мире, количество стран, в которых ЛС зарегистрировано/одобрено). Подробную информацию обо всех странах, где зарегистрировано ЛС, представляют в виде таблиц. Таблица должна включать следующие столбцы:

- Даты регистрации (Dates of market authorization) в каждой стране.

- Любые специальные указания при регистрации средства, касающиеся его безопасности, например, ограничение числа показаний к применению (any qualifications surrounding the authorization, such as limits on indications if relevant to safety).

- Показания к применению и популяции пациентов, которым разрешено применение средства, если они не одинаковы в разных странах (treatment indications and special populations covered by the market authorization, when relevant).

- Отказ в регистрации регуляторными органами и причина отказа (lack of approval, including explanation, by regulatory authorities).

- Изъятие средства с рынка по инициативе производителя, если это связано с проблемами безопасности или эффективности (withdrawal by the company of a license application submission if related to safety or efficacy).

- Даты выхода средства на рынок, если это известно (dates of launch when known).

- Торговые названия (trade name(s)).

Страны перечисляют в хронологическом порядке в соответствии с датой регистрации (regulatory authorizations). Если в одной и той же стране разные лекарственные формы средства зарегистрированы в разное время, то указывают дату первой регистрации.

Для удобства изложения и восприятия материала можно использовать раздельные таблицы для разных регистрационных статусов, способов применения и лекарственных форм.

ЛС (наименование) впервые было зарегистрировано (где, когда, в каких формах), в дальнейшем были зарегистрированы новые лекарственные формы. Препарат одобрен в N стран мира, препарат отпускается по/без рецепта. Полная информация о регистрационном статусе препарата представлена в таблице 2 (или Приложении 2).

3. Новые данные о мерах, принятых регуляторными органами

или компанией-производителем в связи с безопасностью

В этот раздел включают подробное описание мер, принятых в связи с проблемами безопасности:

- Отзыв или приостановка действия регистрации (marketing authorization withdrawal or suspension).

- Ограничения на распределение (restrictions on distribution).

- Приостановка клинических исследований (clinical trial suspension).

- Изменение дозировок (dosage modification).

- Изменение целевой популяции или показаний к применению (changes in target population or indications).

- Изменения лекарственной формы (formulation changes).

Данный раздел должен включать информацию не только за отчетный период, но и информацию, полученную после закрытия базы данных и подачи отчета.

Пример:

В отчетном периоде не было случаев отзыва регистрационных удостоверений, их аннулирования или приостановки действия, отказов в продлении регистрационных удостоверений, ограничений, касающихся распространения ЛС, приостановки клинических испытаний, изменения дозировок, изменения целевой группы пациентов или показаний к применению, изменений лекарственной формы или экстренных ограничений, установленных по причинам безопасности.

Запросы на проведение изменений или намерении выполнить изменения утвержденных на национальном уровне инструкций, содержащих краткие характеристики ЛС поступали от служб здравоохранения следующих стран _____________ в ходе подготовки данного ПОБЛС. Руководители службы здравоохранения Австрии сделали запрос в феврале 2009 с просьбой рассмотреть вопрос о введении дополнительных данных в инструкцию по применению ЛС, касающихся нарушений со стороны ____________________. В связи с этим были проанализированы новые симптомы, касающиеся безопасности ЛС/были пересмотрены данные, полученные при оценке ранее выявленных симптомов с учетом указанного письма-запроса, для того, чтобы определить, действительно ли необходимо внести изменения в спецификацию по безопасности медицинского продукта. Результаты, полученные при анализе данных симптомов, представлены в разделе 9.2.4. "Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани", 9.2.5. "Новообразования: доброкачественные, злокачественные и неизвестной этиологии (включая кисты и полипы") и 9.3. "Лекарственные взаимодействия", соответственно.

Запросы от руководителей органов здравоохранения ____________ связаны с содержанием данных, отражающих краткую характеристику ЛС. Запросы поступили лишь недавно (январь 2009) и в настоящее время находятся на стадии рассмотрения.

4. Изменения в основной информации по безопасности

4.1. Дополнение к основной информации по безопасности

Версия Спецификации медицинского продукта (CCDS), действительная в начале отчетного периода, должна быть использована в качестве сравнения. Все версии, изданные компанией за отчетный период должны быть пронумерованы, датированы и указаны в ПОБЛС.

Все изменения, касающиеся таких разделов как "Показания", "Противопоказания", "Особые указания", "Побочное действие", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами", сделанные за отчетный период, должны быть подробно описаны.

4.2. Дополнения к основной информации по медицинскому применению на уровне отдельных стран

При наличии различий в инструкции по медицинскому применению на уровне отдельных стран и Спецификации медицинского продукта (CCDS), должны быть даны комментарии компанией-производителем о влиянии подобных различий на профиль безопасности лекарственного препарата. Также комментарии могут быть предоставлены в сопровождающем письме в компетентные органы. Пример:

Спецификация по безопасности медицинского продукта (СБМП) является документом, составленным согласно рекомендациям Международной конференцией по гармонизации Е2С (R1). Версия Базы данных от 8 мая 2008 является действительной до конца отчетного периода.

За период в один год, в течение которого было выполнено настоящее обновление, были внесены следующие корректировки в СБМП (изменения даны полужирным шрифтом):

В 2007 году ___________ было классифицировано как симптом, относящийся к безопасности. Было рекомендовано внести данное побочное действие в СБМП.

Нежелательные реакции:

Иные HP, полученные в ходе реализации препарата с неустановленной частотой возникновения в связи с применением ПРЕПАРАТА:

Нарушения со стороны ... ______________

Утверждено _____________ (_____): 10 мая 2008

В мае 2008 СБМП была изменена с целью внесения результатов, полученных при проведении исследований по изучению перинатального и постнатального развития плода животных:

СБМП, Беременность и кормление грудью:

Удалено: "При проведении исследований на животных не было установлено действия препарата в период беременности, а также на эмбриональное развитие, перинатальное или постнатальное развитие."

Внесено: "Исследования, которые были выполнены на животных, недостаточны для установления эффекта препарата в период беременности, на эмбриональное развитие, перинатальное и постнатальное развитие в связи с различиями в метаболизме крыс и метаболизме человека. В отношении людей, данные о потенциальном риске отсутствуют".

Передозировка:

Данные по передозировке при применении ЛС у людей весьма ограничены. ПРЕПАРАТ хорошо переносится после приема внутрь (в настоящее время максимальная суточная доза человека составляет X мг). О HP, вызываемых передозировкой ЛС, не сообщалось.

Утверждено __________________: 10 мая 2008

Помимо этого, в мае 2008 были утверждены следующие поправки к СБМП, чтобы избежать возможной двусмысленности, а также ввести терминологию MedDRA, по возможности:

Утверждено ______________: 10 мая 2008

Данные поправки внесены в СБМП, выпущенную в мае 2008. Иных дополнительных изменений не вносилось.

5. Количество использованного средства

Анализ медицинского применения средства должен соответствовать тому периоду, за который представлен ПОБЛС. Необходимо указать методы, применявшиеся для получения и оценки общего количества использованного средства. Когда невозможно оценить количество пациентов, получавших ЛС, необходимо объяснить причины этого. В таком случае используют другие способы оценки, такие как количество выписанных рецептов, количество проданных упаковок и другие приемлемые методы. Если данные основаны на информации, полученной за неполный отчетный период, их можно экстраполировать на весь период ПОБЛС. При этом необходимо объяснить, какие данные использовались и почему возможна экстраполяция (например: стабильные продажи за длительный период времени, сезонное использование средства). В ПОБЛС следует указывать информацию о количестве использованного средства в целом в России и в отдельных регионах страны.

По возможности следует приводить отдельно данные для детей, взрослых, мужчин и женщин.

Если в ПОБЛС включают данные, полученные при проведении клинических исследований, необходимо это указать и привести соответствующие данные по количеству использованного средства.

По возможности примерное потребление ЛС должно отражать тот же период, что и для базы данных по безопасности. Количество использованного средства рекомендуется демонстрировать в человеко-днях или человеко-годах, количествах выписанных рецептов или суточных дозах, метод расчета необходимо указать.

5.1. Количество ЛС, использованного в клинических испытаниях.

5.2. Количество ЛС, использованного в клинической практике.

Общее число упаковок, общее число пациентов, получивших терапию.

Пример:

Клинические испытания

За отчетный период, клинических испытаний, вновь подвергшихся анализу, не проводилось. В данный момент проводится исследование, в котором, в общей сложности, испытываемый препарат принимают X пациента.

Программы по использованию незарегистрированного

препарата в благотворительных целях

За отчетный период никто из пациентов ПРЕПАРАТ не принимал в рамках программ по использованию ЛС в благотворительных целях.

Данные по реализации препарата на рынке

Примерное количество пациентов, получавших ПРЕПАРАТ за отчетный период, включенный в данный отчет, рассчитывали с учетом продаж препарата по всему миру в килограммах сырья ЛС, реализованного за X месяцев - в период с X по X (см. Таблицу 2). Данные расчеты основаны на данных по общим объемам, т.е., X кг; основываясь на маркетинговых исследованиях, приблизительно X% используется в целях ______, остальные X% - по другим показаниям (помимо ______).

Таблица 2

Объемы продаж (в международном масштабе):

с 01 апреля 2008 по 30 апреля 2009

		Другие показания	Всего
Килограмм продано	XXXXX кг	XXX кг	XXXXX кг
Среднегодовая доза на пациента	X мг/сутки в течение X дней <*> на протяжении XX циклов = XXXXX кг	X мг/сутки в течение X дней на протяжении XX циклов = XXXXX кг
Расчетное кол-во пациентов	XXXXXX пациентов	XXXXXXX пациентов	XXXXXXX пациентов

--------------------------------

<*> Месячная доза эквивалентна 5 мг/сутки в течение 28 дней.

Общий объем потребления ЛС

Данный метод расчетов был использован в предыдущем ПОБЛС для расчета количества пациентов, принимающих ЛС, исходя из целесообразности настоящий метод используется и в настоящем отчете. Если предположить, что среднегодовая доза препарата, используемая для ____, составляет XXX мг (X мг/сутки, в течение X дней на протяжении XX циклов), то по данным показаниям препарат принимают около XXXXX пациентов (XXXX млн. пациентов в год). Если предположить, что среднегодовая доза препарата, используемая по иным помимо ____ показаниям, составляет XXX мг (X мг/сутки на протяжении XX циклов в течение XX дней), то лечение по указанным показаниям к применению получают около XXXXX млн. пациентов. Расчет количества пациентов в год, получавших эпизодическое или периодическое лечение по показаниям, не связанным с _____, не выполняли. В общей сложности, около XXXX миллиона пациентов прошли лечение ПРЕПАРАТОМ за период X месяцев - с X апреля 2008 по X апреля 2009.

6. Представление отдельных нежелательных реакций

Необходимо описать критерии включения в ПОБЛС HP и указать формат, в котором их представляют (список и/или итоговая таблица).

Правила оформления списка HP:

- спонтанные сообщения включают один раз не зависимо от того, сколько проявлений побочного действия наблюдали в данном случае;

- если зарегистрировано более одного спонтанного сообщения, их располагают по степени серьезности, начиная с наиболее серьезной;

- если у одного и того же пациента со временем развилась другая HP, то такое событие рассматривают как отдельный случай.

Рекомендуется использовать следующие названия столбцов:

- контрольный номер производителя;

- страна, в которой зарегистрирован случай;

- источник;

- возраст, пол пациента;

- суточная доза подозреваемого ЛС (по возможности, доза и путь введения);

- дата возникновения HP. Если эта информация отсутствует, указывают дату начала терапии. Для HP, развившейся после прекращения терапии, указать дату отмены средства (это может войти в столбец "Комментарии");

- даты лечения или его продолжительность;

- описание реакции, если необходимо, комментарии производителя;

- исход (разрешилось, летальный исход, осложнения, неизвестно). В этом столбце не используют критерии для оценки степени серьезности HP. Исход указывают наиболее опасный для пациента (если наблюдалось множественное развитие HP);

- комментарии, если необходимо (например, производитель не согласен с оценкой сообщившего; имелось сопутствующее лечение или лекарственное взаимодействие, которое могло привести к развитию осложнений; показания к применению подозреваемого средства; имеются данные об отмене/повторного назначения средства).

- Целесообразно иметь отдельные таблицы (или графы) для серьезных реакций, несерьезных реакций, для реакций, указанных и не указанных в СБМП.

Дополнительная информация (Follow-up data) о конкретном случае может быть получена после подачи ПОБЛС. Если она важна, то ее необходимо включить в следующий отчет.

Производителю следует следить за научными публикациями. Необходимо рассматривать HP, развившиеся на активное вещество, входящее в состав производимого средства. Если конкретный литературный случай описан в нескольких литературных источниках, информацию о нем включают в ПОБЛС один раз. Необходимо указывать, из какого источника получено сообщение. Если держатель регистрационного удостоверения располагает незначительным количеством новой информации, касающейся безопасности, целесообразно включить в ПОБЛС сообщения от потребителей. Такие сообщения не анализируют.

Обзор индивидуальных случаев (Overview)

Целесообразно привести краткий статистический анализ поступивших сообщений о HP, при этом указать:

- Количество всех сообщений.

- Общее количество HP, описанных в сообщениях.

- Количество сообщений, которые соответствуют критериям включения в ПОБЛС.

- Количество сообщений, которые не соответствуют критериям включения в ПОБЛС.

- Количество серьезных случаев.

- Количество несерьезных случаев.

Анализ индивидуальных случаев (Marketing authorization holder's analysis of individual case histories)

Этот раздел служит для кратких комментариев держателем регистрационного удостоверения отдельных случаев, например, наиболее тяжелых или непредвиденных случаев (их природы, медицинского значения, механизма, частоты сообщений и т.д.). Акцент должен быть сделан на обсуждении конкретного случая, а не на "Общей оценке безопасности".

Пример:

6.1. Формулировки и ограничения

Формулировки

Формулировки и критерии, использовавшиеся в ходе составления обновляемого отчета по безопасности, составлены в соответствии с рекомендациями МКГ об организации данных по клинической безопасности Е2А (R1): Формулировки и стандарты для проведения ускоренной отчетности и Е2С: периодически обновляемый отчет по безопасности реализуемых на рынке ЛС и том 9А правил управления лекарственными средствами в Европейском Союзе: Рекомендации по фармакологическому надзору за лекарственными средствами для людей. "Предвиденная/не предвиденная" - термины, которые часто используется в следующих разделах, они указывают на то, включена ли данная неблагоприятная реакция в Базу данных компании, содержащую основную информацию по безопасности.

Ограничения

При интерпретации данных, представленных в настоящем отчете, следует учитывать следующие ограничения, принятые в сфере фармаконадзора.

Количество спонтанных сообщений, предоставленных в связи с приемом препарата, может зависеть от многих факторов, таких как величина потребления препарата, его реклама, характер реакции на ЛС, а также иных факторов, которые могут варьировать с течением времени, от одного ЛС к другому, и от одной страны к другой.

При отчетности о нежелательных реакциях (HP) в произвольном порядке существует тенденция к переоценке частоты возникновения конкретной реакции на ЛС.

Можно предположить, что реакции на ЛС, протекающие аналогично нарушениям, развиваются на фоне заболевания, нежели являются побочными действиями на ЛС.

О редких или необычно протекающих реакциях на ЛС, которые предположительно не должны возникать непосредственно в связи с состоянием, по поводу которого проводится лечение, сообщения приходят, в основном, от тех, кто выписывает данный препарат. Таким образом, отчетность о HP в спонтанных сообщениях может способствовать выявлению редких или не часто встречающихся неблагоприятных побочных действий ЛС, тем не менее, она не отражает точно фактическую частотность их возникновения.

Клинические испытания, проводимые при сравнении с препаратами плацебо или иными средствами, предоставляют лучшую возможность для определения частоты возникновения HP, если частотность развития HP на ЛС составляет не более 1/1000.

В связи с этим частота предоставления спонтанных сообщений о HP не отражает частоту их возникновения; редко предоставляемые сообщения могут не означать, что реакция на ЛС развивается редко, как и часто предоставляемые сообщения не указывают на то, что реакция на ЛС развивается часто.

6.2. Клинические случаи, включенные в данный отчет

В данном отчете представлены все спонтанные сообщения, так или иначе связанные с использованием ПРЕПАРАТА, полученные за отчетный период. Рассматриваются также все спонтанные сообщения, возникновение которых в связи с приемом препарата не исключается. Все аналогичные случаи рассматриваются как отчеты, предоставленные специалистами в области здравоохранения, они включают:

- Серьезные и несерьезные HP, спонтанно сообщаемые специалистами в области здравоохранения.

- Серьезные случаи HP (с установленной причинно-следственной связью инвестором или спонсором) и полученные по данным исследований (в том числе в рамках программы ____________) или при обеспечении пациентов препаратами по именным спискам (в рамках программ благотворительности).

- Серьезные и непредвиденные несерьезные случаи HP, описанные в литературе.

- Серьезные HP, сообщения о которых поступили от регуляторных органов.

Сообщения от потребителей, не подтвержденные с медицинской точки зрения, или от иных специалистов, работающих вне области здравоохранения, отражены в разделе 9.9., в случае, если данные сообщения содержат дополнительную важную информацию по безопасности. Список таких сообщений и данные по их частотности приводятся в Приложении 5a и 5b.

Если не оговорено иначе, все данные, содержащиеся в настоящем отчете, основываются на спонтанных сообщениях, полученных от работников здравоохранения, как указано выше.

Сведения об HP, полученные от партнеров по договорам, токсикологических центров, а также эпидемиологических баз данных, ввиду особенностей нашей базы данных, автоматически классифицируются как сообщения о HP, полученные от специалистов в области здравоохранения в сфере реализации продукции. При необходимости, точный источник сведений указывается непосредственно в описаниях клинических случаев в Разделе 6.5.

Сообщения о случаях возникновения несерьезных HP, полученные от регуляторных органов в отчет не включены, равно как и повторные описания данных случаев, полученные дополнительно из иных источников, например, из сферы реализации продукта или литературы.

6.3. Представление списков с перечнем сообщений о HP

В приложении 3а представлены серьезные и не предвиденные несерьезные реакции, описанные в спонтанных сообщениях, которые удовлетворяют указанным выше критериям и предоставлены Службой фармаконадзора КОМПАНИИ с X апреля 2008 по X апреля 2009. Представленные списки с перечнем сообщений могут содержать большее количество HP, чем в соответствующем списке по их частотности, поскольку клинические случаи, вошедшие в данный список, могут отражать также и несерьезные случаи возникновения HP, включенные в список, ровно, как и непредвиденные HP (серьезные и несерьезные, предвиденные и непредвиденные).

Несерьезные случаи возникновения HP, представленные специалистами в области здравоохранения, а также все сообщения от потребителей представлены в отдельных списках с перечнем сообщений (см. Приложение 4a и 5a соответственно).

Отчеты составлены, основываясь на степени тяжести побочного явления, а также в соответствии с системно-органной классификацией MedDRA. При получении сообщений о HP, в которых указывается более одного класса по MedDRA, то наиболее тяжелые клинические случаи развития HP относят к соответствующему системно-органному классу, а остальные перечисляются при нем.

Терминам "HP" присвоен код согласно справочнику MedDRA версии XXX.

6.4. Сводные данные в виде таблиц

За период составления данного отчета по безопасности, в общей сложности было получено X спонтанных сообщений от специалистов в области здравоохранения с описанием серьезных и несерьезных, предвиденных и не предвиденных побочных реакций предположительно, связанных с приемом ПРЕПАРАТА, приблизительно X% из них были классифицированы как серьезные. Большинство сообщений поступило в спонтанном режиме, меньшее количество - от руководителей служб здравоохранения, минимальное число составили случаи, описанные в литературе. В связи с изменениями в действующем руководстве международной Конференции по гармонизации (Е2ВМ), случаи, взятые из литературных источников, также включены в список и приводятся с указанием исходного источника.

Распределение спонтанных сообщений, содержащих серьезные и неприведенные в списке несерьезные случаи развития побочных явлений, с указанием источника и периода времени приведены в Таблице 3.

Таблица 3

Распределение спонтанных сообщений,

содержащих серьезные и несерьезные, не включенные в

список случаи, полученные от специалистов в области

здравоохранения, с указанием источника получения

данных за определенный период времени

Период времени	Общее количество полученных сообщений		Источник получения данных
Период времени	Общее количество полученных сообщений		Сфера реализации - рынок		Руководство службы здравоохра- нения		Литература		Клинические исследования
	Все	Серь- езн.	Все	Серь- езн.	Все	Серь- езн.	Все	Серь- езн.	Все	Серь- езн.
X апреля 2008 - X апреля 2009	x	x	x	x	x	x	x	x	x	x

В X спонтанных сообщениях с представлением серьезных HP, указанных в Таблице 3, вошло в общей сложности X серьезных и непредвиденных несерьезных случаев HP. Список частоты возникновения всех серьезных и непредвиденных несерьезных HP (термин по MedDRA), представленных специалистами сферы здравоохранения, приводится в Приложении 3b.

В Приложении 6 приводится список, содержащий суммарные данные о частоте возникновения всех серьезных случаев HP, полученных когда-либо; HP, непредвиденные, выделены.

Распределение всех HP по степени серьезности, с учетом включения или не включения в список, в том числе сообщения об HP от потребителей, полученные за отчетный период, представлены в Таблице 4.

Таблица 4

Количество всех HP, сообщения о которых поступили за

отчетный период по степени их тяжести и с учетом

включения в список

Критерии по HP	Кол-во сообщений об HP, полученных от медработников	Кол-во сообщений об HP, полученных от потребителей
Серьезные непредвиденные	x	x
Серьезные предвиденные	x	x
Несерьезные непредвиденные	x	x
Несерьезные предвиденные	x	x
Всего	x	x

Данные по количеству серьезных и непредвиденных несерьезных случаев HP, полученных от специалистов сферы здравоохранения за отчетный период, представлены в Таблице 5.

Таблица 5

Количество серьезных и не непредвиденных

несерьезных случаев HP, полученных от специалистов

сферы здравоохранения

Класс системы органов MedDRA	Кол-во HP	Доля в % от общего кол-ва HP	Редкие сообщения
Расстройства сердечной деятельности	x	x	x
Врожденные, наследственные и генетические нарушения	x	x	x
Нарушения со стороны органов зрения	x	x	x
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	x	x	x
Новообразования: доброкачественные, злокачественные и неизвестной этиологии (включая кисты полипы)	x	x	x
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез	x	x	x
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки	x	x	x
Хирургические вмешательства и терапевтические процедуры	x	x	x
Всего	x	x	x

Включенные в список несерьезные случаи HP, полученные от специалистов в области здравоохранения, представлены в Приложении 4b.

Все случаи возникновения HP, сообщения о которых поступили от потребителей, приводятся в отдельном списке с данными о частоте (см. Приложение 5b).

6.5. Анализ отдельных клинических случаев, выполненный держателем регистрационного удостоверения

В связи с тем, что количество полученных сообщений о HP невелико, все представленные серьезные и непредвиденные несерьезные случаи, обозначенные согласно терминологии MedDRA или в соответствии с группой терминов, аналогичных терминологии MedDRA, анализируются на основе классификации с учетом смертных случаев и на основе класса системы органов MedDRA. Если сообщения со ссылкой на термин MedDRA поступают значительно чаще по сравнению с предыдущими сопоставимыми отчетными периодами, то на это оговаривается и подлежит анализу.

6.5.1. Смертельные исходы

За отчетный период данного ПОБЛС поступило только одно сообщение о случае со смертельным исходом:

Описание

Комментарий:

6.5.2. Классы систем органов по MedDRA

6.5.2.1. Расстройства сердечной деятельности

Было получено сообщение об одном случае возникновения HP, классифицируемом согласно MedDRA, доля его от общего количества случаев HP составляет 5,0%. Сообщение об ____________ было получено вместе с информацией об иных пороках развития, изложенных в клиническом случае в Разделе 6.5.2.2 "Врожденные, наследственные и генетические нарушения".

6.5.2.2. Врожденные, наследственные и генетические нарушения

Было получено X сообщения о возникновении HP, классифицируемых согласно MedDRA, доля их от общего количества случаев HP составляет X%.

Таблица 6

Врожденные, наследственные и генетические нарушения:

Термин по MedDRA/Группировка терминов по MedDRA

Термин по MedDRA	Кол-во случаев сообщений об HP	Количество серьезных случаев HP	Внесен/не внесен в список
Атрезия пищевода	x	x	не внесен в список
Трисомия по 18 паре хромосом	x	x	не внесен в список
Дефект межжелудочковой перегородки	x	x	не внесен в список

Четыре случая возникновения HP содержатся в трех историях болезни, все из них были классифицированы как серьезные:

Описание

Комментарий:

6.5.2.3. Нарушения со стороны органов зрения.

6.5.2.4. Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

6.5.2.5. Новообразования: доброкачественные, злокачественные и неопределенной этиологии (в том числе кисты и полипы).

6.5.2.6. Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

6.5.2.7. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки.

6.5.2.8. Хирургические вмешательства и терапевтические мероприятия.

7. ИССЛЕДОВАНИЯ

В этом разделе обсуждаются результаты всех завершенных исследований (доклинических, клинических, эпидемиологических), а также публикации об исследованиях, содержащих сведения, которые могут изменить представление о безопасности средства с обсуждением влияния полученной информации на профиль безопасности, а также какие исследования запланированы или уже начаты, опубликованные исследования, затрагивающие аспекты безопасности ЛС.

- Впервые проанализированные исследования (Newly analysed studies).

В данном разделе указывают все исследования (токсикологические, эпидемиологические, и др.). Дизайн исследования и его результаты должны быть описаны четко и кратко, особое внимание следует уделять стандартным оценкам безопасности полученных данных. В случае необходимости (по запросу) могут быть приложены копии полных отчетов.

- Целенаправленное изучение новых аспектов безопасности (Targeted new safety studies)

В данном разделе описывают запланированные или проводящиеся целенаправленные исследования по изучению проблем (реальных или гипотетических), связанных с безопасностью с указанием цели, даты начала, продолжительности, количества изучаемых показателей, краткого протокола. По возможности представляют промежуточные результаты.

- Опубликованные исследования (Published studies)

В ПОБЛС необходимо включать информацию из литературных источников (статей, тезисов и др.) как положительную, так и отрицательную.

Пример:

7.1. Клинические исследования, связанные с безопасностью, спонсируемые компанией, подлежащие анализу впервые

За данный отчетный период никаких клинических испытаний, спонсируемых компанией, результаты которых анализировались бы впервые, проведено не было.

7.2. Новые целевые исследования по безопасности

В настоящее время проводится одно клиническое испытание ПРЕПАРАТА, его целью не является исследование безопасности, тем не менее, в ходе его проведения могут быть получены новые результаты, касающиеся безопасности:

Таблица 10

Исследование N

Название исследования
Протокол N
Страны, принимавшие участие в исследовании
Состояние исследования в настоящее время
Количество участников исследования, которые принимали исследуемый препарат
Количество участников исследования, которым препарат был отменен в связи с развитием побочных явлений
Количество случаев возникновения HP в связи с приемом ПРЕПАРАТА

X из указанных участников исследования, которым проводили лечение, преждевременно выбыли из исследования в связи с возникновением серьезных нежелательных явлений (СНЯ) (x - HP, x - HP, x - HP, x - HP). В общей сложности, было сообщено о X СНЯ (X из которых указаны выше, остальные СНЯ). Все СНЯ признаны исследователем не относящимися к изучаемому препарата, за исключением ________. Роль препарата в возникновение вышеуказанных СНЯ была оценена исследователем, как маловероятная, компанией как вероятная.

7.3. Опубликованные исследования по безопасности / Обзор литературы

Литературный поиск для ПРЕПАРАТА в базах Medline, ____________ был произведен за весь отчетный период. Исключая спонтанные сообщения, которые были опубликованы в Разделе 6.5., статьи, содержащие важные данные относительно безопасности ПРЕПАРАТА, представлены ниже. Список литературы для данных статей представлен в Приложении 10.

НАИМЕНОВАНИЕ

Входные данные.

Резюме.

7.4. Иные исследования

Значимой информации по ПРЕПАРАТУ, на основании данных о пациентках, принимавших ЛС во время беременности, получено не было.

8. ИНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

- Информация, связанная с эффективностью (Efficacy-related information)

Необходимо описать и объяснить случаи неэффективности терапевтического действия, особенно при лечении серьезных и угрожающих жизни состояний/заболеваний.

- Важная информация, полученная после завершения подготовки ПОБЛС (Late-breaking information)

В данном разделе приводится любая новая важная информация (новый случай или важная дополнительная информация [follow-up]), полученная уже после завершения подготовки ПОБЛС (закрытия базы данных за отчетный период). Эти данные следует учитывать в разделе "Общая оценка безопасности" (Overall Safety evaluation).

- Оценка соотношения польза-риск (Benefit-risk analysis report)

В случае, если отдельно проводился более полный анализ соотношения польза/риск (например, повторный анализ всех показаний к назначению) в этом разделе следует приводить, заключение этого анализа.

- Общая оценка безопасности (Overall Safety evaluation)

В данном разделе необходимо представить четкий краткий анализ с учетом важной информации, полученной после завершения подготовки ПОБЛС (раздел 2.11.2). Анализ и обсуждение данных должны проводиться в соответствии с анатомической (системы и органы) классификацией, а не по критериям "предвиденности" или "серьезности". Обсуждение "предвиденности" и "серьезности" должно проводиться в соответствующем разделе анатомической классификации. Необходимо указывать критерии, на основании которых были отобраны представленные случаи.

В виде списка следует представлять следующие HP:

- все серьезные HP и непредвиденные несерьезные HP из спонтанных сообщений;

- все серьезные HP из пострегистрационных исследований безопасности и других исследований, в том числе в рамках Программы управления рисками;

- все серьезные HP и несерьезные HP из литературы;

- все серьезные HP, поступившие к производителю/держателю регистрационного удостоверения от регуляторных органов во всем мире.

Производитель/держатель регистрационного удостоверения на основании накопившегося опыта по ЛС, указывает любую новую информацию, касающуюся:

- Изменения характеристики HP (например, тяжесть, исход, целевая популяция).

- Серьезных, "невнесенных" HP (см. п.).

- Несерьезных "не внесенных" HP.

- Увеличение частоты возникновения известных HP, с комментариями в отношении того, являются ли изменения в частоте существенными.

Также необходимо осветить следующие проблемы, связанные с безопасностью средства:

- Взаимодействие средства с другими ЛС, пищей и алкоголем.

- Случаи передозировки (преднамеренной или случайной) с указанием проведенной терапии.

- Неправильное применение средства или злоупотребление.

- Положительный или отрицательный опыт применения при беременности и в период кормления грудью.

- Опыт применения отдельными группами пациентов (например, дети, лица пожилого возраста, лица с нарушением функции органа, необходимо также представлять подробные описания случаев применения средства по незарегистрированным показаниям [off-label use].

- Эффекты при длительном применении.

- Сообщения от пациентов/потребителей и других лиц, не имеющих медицинского образования.

- Ошибки при назначении/применении средства.

8.1. Информация по эффективности

Сообщений о неадекватном действии препарата, представляющем значительную угрозу проходящим лечение пациентам, не поступало за данный отчетный период.

8.2. Значимая информация, полученная в последний момент

С момента закрытия базы данных 30 апреля 2009 года какой-либо значимой информации по безопасности получено не было.

8.3. Дополнительные данные, представляющие особый интерес и изложенные в историях болезни (клинических случаях), опубликованных в предыдущих ПОБЛС

Каких-либо дополнительных данных, представляющих особый интерес и изложенных в историях болезни, опубликованных в предыдущих ПОБЛС, за данный отчетный период выявлено не было.

8.4 Отчет об анализе соотношения между выгодой и риском

Вопросы, касающиеся безопасности ПРЕПАРАТА, находятся под непрерывным контролем со стороны действующей службы по фармакологическому надзору компании и дочерних предприятий.

Имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют о том, что препарат хорошо переносится, и при его приеме согласно показаниям к применению сохраняется соотношения между выгодой и риском остается благоприятным.

9. ОБЩАЯ ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ

Здесь представляется краткий анализ всех представленных в ПОБЛС данных, включая информацию, полученную после написания последней версии СБМП.

Пример:

Данные, представленные в настоящем документе, позволяют сделать вывод о том, что изменений в характеристиках перечисленных HP не произошло. В течение прошедшего отчетного периода получены и проанализированы сведения о X (потенциально) новых состояниях, имеющих отношение к безопасности: __________. Помимо этого, были обновлены сведения о полученных ранее X состояниях, имеющих отношение к безопасности: ________________.

Выводы, полученные при анализе данных симптомов, представлены в Разделе 9.2. "Выявленные симптомы, относящиеся к безопасности" и Разделе 9.3. "Лекарственные взаимодействия". Все поправки к СБМП, содержащей основную информацию по безопасности, а также дата утверждения указаны в конце каждого раздела.

9.1. Данные по увеличению частоты сообщений о HP

Результаты /определения/ применение терминологии по MedDRA, отражающие рост частоты сообщений за указанный период времени, отсутствуют.

9.2. Выявленные симптомы, касающиеся безопасности

9.2.1. Нарушения со стороны органов зрения.

9.2.2. Врожденные, наследственные и генетические нарушения.

9.2.3. Нарушения со стороны ЖКТ.

Тошнота и рвота

Непредвиденные HP, такие как тошнота и рвота, во время подготовки ПОБЛС по ПРЕПАРАТУ в 2007 были определены как симптомы, потенциально связанные с безопасностью, и в это же время такая формулировка была исключена. К сообщению о данных симптомах вновь обратились в апреле 2009 года, и чтобы пополнить информацию результатами анализа клинических данных, полученных при проведении исследований, спонсируемых компанией и уже опубликованных, были начаты новые исследования ПРЕПАРАТА. После проведения тщательного анализа новых данных было установлено, что существует малая вероятность того, что ПРЕПАРАТ вызывает тошноту и рвоту. В результате было принято решение о том, что поправки в СБМП вносить не следует.

9.2.4. Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

9.2.5. Новообразования: доброкачественные, злокачественные и неизвестной этиологии (включая кисты и полипы).

9.3. Лекарственные взаимодействия

Сообщений о лекарственных взаимодействиях с ПРЕПАРАТОМ за период обновления данного отчета не поступало.

Инициирование оценки симптомов началось после запроса от руководства службы здравоохранения, полученного в феврале 2009 года, с целью проверки, существуют ли соответствующие данные в характеристике ЛС, касающиеся взаимодействия с препаратами зверобоя (ослабление действия ПРЕПАРАТА), а также с целью обновления данных при необходимости. В настоящей СБМП, содержащей основную информацию по безопасности ПРЕПАРАТА, особые указания, касающиеся взаимодействия с препаратами зверобоя, отсутствуют.

Исследование данного вопроса показало, что большинство метаболитов у человека, наиболее вероятно формируется альдо-кето деруктазой 1С1 энзима, но не ферментами группы цитохрома Р450, некоторые изоформы которого индуцируются зверобоем. Изменение СБМП не рекомендовано. Компания инициировала исследование метаболизма ПРЕПАРАТА ферментами группы цитохрома Р450. Данный вопрос будет находиться под пристальным контролем, дальнейшие действия зависят от результатов исследования (более подробную информацию см. в Приложении 8).

9.4. Случаи передозировки

Сообщений о передозировке за период обновления данного отчета не поступало.

9.5. Лекарственная зависимость или применение не по назначению

Сообщений о лекарственной зависимости или неправильном применении за период обновления данного отчета не поступало.

9.6. Применение ЛС в период беременности и кормления грудью

В течение рассматриваемого периода было получено X сообщения о применении ПРЕПАРАТА во время беременности (при наличии или отсутствии HP), из них X случая не были подтверждены с медицинской точки зрения, а X - явились подтвержденными случаями.

Имеется X сообщения, подтвержденные с медицинской точки зрения, все они расценены как серьезные.

Четыре не подтвержденные с медицинской точки зрения сообщения, полученные от потребителей, содержат описания серьезных случаев:

Суммарные данные по частоте сообщений обо всех HP, возникающих во время беременности, были получены из СБМП. В общей сложности, было получено X клинических случаев, содержащих описание X HP.

Сообщений о применении ПРЕПАРАТА во время беременности за период обновления данного отчета не поступало.

9.7. Применение ЛС у отдельных категорий пациентов

Дети

Лица пожилого возраста

Лица с нарушением функции органов

9.8. Результаты долгосрочной терапии

В X сообщениях, как подтвержденных, так и не подтвержденных с медицинской точки зрения, указано, что длительность терапии составила более одного года:

В X дополнительных сообщениях, подтвержденных и неподтвержденных с медицинской точки зрения, продолжительность лечения не указана. В целом, симптомов, связанных с безопасностью, выявлено не было.

9.9. Сообщения, полученные от потребителей и иных лиц, не задействованных в сфере здравоохранения

Было получено X сообщение от потребителей с описанием X случаев HP за рассматриваемый в данном отчете период. X из них явились серьезными:

HP, не являющиеся серьезными, содержащиеся в сообщениях потребителей, могут также быть связаны с нарушениями репродуктивной системы. Наиболее часто регистрируемые HP включают ________.

Информация потребителей, имеющая отношение к безопасности, включена в перечень симптомов, касающихся безопасности, и представлена в разделе 9.2. Выявленные симптомы, касающиеся безопасности. В противном случае, сообщение потребителя не содержало новой информации, относительно безопасности.

9.10. Ошибки при назначении ЛС/Нарушения схемы назначения

9.11. Иные аспекты, касающиеся безопасности

Какие либо значимые дополнительные аспекты, касающиеся безопасности, за рассматриваемый период выявлены не были.

10. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Заключение должно быть направлено на общую оценку баланса польза/риск ЛС в свете данных, представленных в ПОБЛС, и должна включать следующую информацию:

- Указания на то, какие данные не соответствуют прежним представлениям о безопасности и референтной информации по безопасности (СМП, СБМП, инструкции по применению ЛС).

- Разъяснение и обоснование любых рекомендованных или предпринятых мер по повышению безопасности.

Пример:

В целом, практически все данные, полученные в течение одного года и изложенные в настоящем обновленном отчете по безопасности, подтверждают, что ПРЕПАРАТ хорошо переносится и при его правильном приеме сохраняется баланс соотношения между выгодой и риском. Симптомы, связанные с безопасностью, такие как рак _____________, а также взаимодействие с препаратами ______ подлежат тщательному контролю и требуют системного наблюдения.

СБМП, содержащая основную информацию по безопасности ЛС, точно отражает имеющиеся на сегодняшний день данные, и не требует корректировки.

Список приложений

Приложение 1 Данные о регистрации лекарственного препарата на

мировом рынке

───────────────────────────────────────────────────────────────────────────

Приложение 2a Список СМНМО (совет международных научно-медицинских

организаций, Женева), включающий перечень всех

серьезных, а также непредвиденных несерьезных случаев

возникновения нежелательных реакций на ЛС,

предоставленных специалистами в области

здравоохранения (за отчетный период)

Приложение 2b Список частоты возникновения всех серьезных, а также

непредвиденных несерьезных случаев развития

нежелательных реакций на ЛС, предоставленных

специалистами в области здравоохранения (за отчетный

период)

Приложение 3a Список СМНМО, включающий перечень всех предвиденных

несерьезных случаев возникновения нежелательных

реакций на ЛС, предоставленных специалистами в

области здравоохранения (за отчетный период)

Приложение 3b Список частоты возникновения всех предвиденных

несерьезных случаев развития нежелательных реакций на

ЛС, предоставленных специалистами в области

здравоохранения (за отчетный период)

Приложение 4a Список СМНМО, включающий перечень всех нежелательных

реакций на ЛС, полученных от потребителей и иных лиц,

не задействованных в сфере здравоохранения (за

отчетный период)

Приложение 4b Список частоты возникновения нежелательных реакций на

ЛС, полученных от потребителей и иных лиц, не

задействованных в сфере здравоохранения (за отчетный

период)

Приложение 5 Список частоты возникновения серьезных, не занесенных

в список случаев развития нежелательных реакций на ЛС

(суммарные данные)

Приложение 6 Перечень исследований, проводимых при финансовой

поддержке компании

Приложение 7 Подтвержденные симптомы, относящиеся к безопасности,

выявленные в течение периода, включенного в настоящий

отчет

Приложение 8 Список, содержащий суммарные данные по частоте

возникновения нежелательных реакций на ЛС, на основе

клинических случаев в период беременности

Приложение 9 Список литературы

Приложение N 4

ПРИМЕРНАЯ СТРУКТУРА ИНФОРМАЦИОННОГО ПИСЬМА ДЛЯ

СПЕЦИАЛИСТОВ В ОБЛАСТИ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

Информационное письмо для специалистов в области здравоохранения и/или фармацевтики по лекарственному средству (торговое название и международное непатентованное название, лекарственная форма, дозировка, производитель, номер и дата регистрационного удостоверения), по вопросу (краткое наименование возникшей проблемы безопасности и/или эффективности лекарственного средства).

I. Резюме

1. Краткое резюме проблемы безопасности и/или эффективности лекарственного средства, рекомендации по снижению риска его применения, (включая противопоказания, особые указания, меры предосторожности) и, если применимо, вопросы перехода на другие методы лечения (желательно по пунктам).

2. Информация об ограничениях обращения лекарственного средства или изменении статуса действия регистрационного удостоверения (отзыв с рынка препарата или его отдельных серий, приостановление регистрации или отзыв регистрационного удостоверения). В данном абзаце могут быть суммированы рекомендации для врачей, фармацевтических работников и пациентов в связи с ограничениями обращения препарата.

3. Заявление о согласовании текста настоящего информационного письма с Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития, и, при наличии, с его подведомственной экспертной организацией, а также, если применимо, с заявителем государственной регистрации лекарственного средства (если письмо подготовлено его официальным представителем).

II. Подробные сведения о проблеме безопасности и/или эффективности лекарственного средства

1. Общие сведения о проблеме безопасности и/или эффективности (описание побочного действия, его характер, степень выраженности, время наступления; данные о причинно-следственной связи с применением препарата; краткие сведения о механизме развития побочного действия; факторы, способствующие его возникновению; результаты экспертизы данных о нежелательной реакции).

2. Влияние возникшей проблемы безопасности на изменение соотношения пользы/риска применения лекарственного средства.

3. Сведения об изменениях инструкции по применению, внесенных или планируемых к внесению заявителем государственной регистрации, в связи с возникшей проблемой безопасности и/или эффективности.

4. Сведения о причинно-следственной связи побочного действия с применением лекарственного препарата вне показаний, указанных в инструкции по применению (при наличии).

5. Сведения о решениях и мерах, принятых в связи со сложившейся ситуацией заявителем государственной регистрации лекарственного средства, контрольно-надзорными органами в сфере здравоохранения и экспертными организациями.

6. Сведения о дальнейших шагах заявителя государственной регистрации и контрольно-надзорных органов в сфере обращения лекарственных средств.

III. Рекомендации для специалистов в области здравоохранения

1. Детальные рекомендации по снижению рисков, связанных с применением лекарственного средства (при необходимости).

2. Дополнительные инструкции по применению новых сведений об эффективности и безопасности лекарственного средства.

IV. Информация о необходимости предоставления сведений о побочных реакциях

1. Напоминание об обязанности субъектов обращения лекарственных средств субъектов обращения лекарственных средств сообщать федеральному органу исполнительной власти в сфере здравоохранения (Росздравнадзор), органам исполнительной власти субъектов Российской Федерации в сфере здравоохранения, федеральному органу контроля качества лекарственных средств и территориальным органам контроля качества лекарственных средств обо всех случаях побочных действий лекарственных средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению (статья 41 Федерального закона от 22.06.1998 N 86-ФЗ "О лекарственных средствах").

2. Контактные данные лица/организации, уполномоченные заявителем государственной регистрации, на прием сведений о нежелательных реакциях. Сведения о порядке приема таких сообщений заявителем государственной регистрации.

V. Публикации в СМИ (при наличии)

1. Краткая информация о публикациях, посвященных проблеме безопасности лекарственных средств, в средствах массовой информации (с указанием названия СМИ и даты публикации).

2. Контактные данные лиц, ответственных за связь заявителя государственной регистрации с представителями средств массовой информации (тел., факс, почтовый адрес).

Приложения:

Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства с утвержденными изменениями, связанными с данной проблемой безопасности.

Подробная научная информация по проблеме безопасности.

Библиография.